血容量擴(kuò)充藥

1、第一節(jié) 概 述,定義:是一類(lèi)由高分子化合物構(gòu)成的膠體溶液或被制成乳劑，適當(dāng)濃度時(shí)具有近似或高于生理值的膠體滲透壓，輸入血管后在一定時(shí)間內(nèi)維持乃至增加血容量,故稱(chēng)為血容量擴(kuò)充藥。包括：血液制品、晶體液、膠體液三類(lèi)。,全血、血漿、清蛋白等血液制品擴(kuò)溶持久，但價(jià)格昂貴，來(lái)源有限、不易久貯，且可引起輸血反應(yīng)，傳染疾病等不良后果。葡萄糖、氯化鈉等晶體液雖能補(bǔ)充血容量，但維持時(shí)間短暫，且易引起組織水腫。膠體液則無(wú)上述缺點(diǎn)，且可改善微循

2、環(huán)，但除氟碳化合物外均不能栽氧、遞氧，也無(wú)營(yíng)養(yǎng)、免疫等功能，不能完全代替血液。,膠體液主要為人工合成品，目前有羥乙基淀粉、右旋糖酐、明膠和氟碳化合物四類(lèi)。其發(fā)展歷史如下：,理想條件,①無(wú)毒性、無(wú)抗原性、無(wú)熱原質(zhì)；②輸注后能在血管內(nèi)適度存留，起到有效血容量替代作用；③較易排出體外或被機(jī)體代謝，不在體內(nèi)過(guò)分持久蓄積；④在有效劑量范圍內(nèi)，對(duì)血液有形成分和凝血系統(tǒng)無(wú)明顯干擾，對(duì)主要臟器無(wú)明顯的損害，對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡無(wú)明顯的不良影響；⑤性

3、質(zhì)穩(wěn)定，在不同的溫度下可長(zhǎng)期保存。目前尚沒(méi)有一種制劑完全符合上述要求。,血容量擴(kuò)充藥為非均勻體系，由分子量大小不等的成分組成，每種制劑的分子量為平均分子量（MW）。平均分子量的大小和分子量的分布影響生物學(xué)效應(yīng)。分子量較大者不易從腎排出，在血中存留時(shí)間較長(zhǎng)，擴(kuò)容作用較持久；分子量較小者擴(kuò)容作用較短暫，改善微循環(huán)作用較強(qiáng)。,,不良反應(yīng),血漿容量擴(kuò)充藥一般共有的不良反應(yīng)1.類(lèi)變態(tài)反應(yīng) 分子量均較大，具有一定的抗原性。 有些未

4、能找出抗原-抗體的證據(jù)，故稱(chēng)類(lèi)變態(tài)反應(yīng)。2.降低機(jī)體抵抗力 對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)均為異物，進(jìn)入血液后迅速被單核巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬→吞噬功能↓→細(xì)胞免疫、體液免疫↓→抵抗力↓→誘發(fā)或加重感染和休克。,3.凝血障礙 用量較大時(shí)→稀釋血液→血小板、凝血因子濃度↓ 藥物本身也影響凝血機(jī)制。 臨床使用應(yīng)適當(dāng)劑量，以免創(chuàng)面滲血不止或出現(xiàn)自發(fā)性出血。4.熱原反應(yīng) 與制劑質(zhì)量有關(guān)。 引起發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫↑ 隨著工藝德改進(jìn)、質(zhì)量↑

5、→此反應(yīng)已逐漸減少,5.肝功能損害 常用的血容量擴(kuò)充藥對(duì)肝臟無(wú)明顯毒性，但均可引起轉(zhuǎn)氨酶↑，一般短期內(nèi)完全恢復(fù)。6.其他： 水電解質(zhì)紊亂、干擾實(shí)驗(yàn)室檢查。,第二節(jié) 常用藥物,羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch或hetastarch，HES）于20世紀(jì)70年代面世。原料：玉米。將高分子量支鏈淀粉降解，在堿性條件下以環(huán)氧乙烷進(jìn)行羥基化，并經(jīng)進(jìn)一步加工處理后制成。,第一代：高分子量、高取代級(jí)的羥乙基淀粉第二代：

6、中分子量、中取代級(jí)的羥乙基淀粉第三代：中分子量、低取代級(jí)的羥乙基淀粉,體內(nèi)過(guò)程,進(jìn)入體內(nèi)后，由血清α-淀粉酶不斷降解，平均分子量不斷下降，溶液中高分子量顆粒不斷降解，補(bǔ)充中分子量顆粒。中分子量顆粒有效發(fā)揮膠體滲透活性，維持膠體滲透壓。顆粒分子量<50000時(shí)，很快經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出；少量經(jīng)糞便排出；極少量參與代謝，產(chǎn)生CO2由肺呼出。,HES從循環(huán)中消失可分為三個(gè)時(shí)相： 18％快速排出，半衰期2h；17％中速排出，半衰

7、期8.5h；30%慢速排出，半衰期67h。HES具有擴(kuò)充血容量的作用正常輸注1000ml后10min，血容量較輸注前平均增加900ml，至6h減至415ml，至24h還保持285ml。,作用機(jī)制,HES的效應(yīng)取決于其平均分子量和取代級(jí)（MS）平均分子量：關(guān)系到擴(kuò)容效果取代級(jí)：與在血液循環(huán)中停留時(shí)間有關(guān)。 MS：支鏈淀粉上羥乙基與糖基結(jié)合的比值，由于淀粉經(jīng)羥乙基化后獲得抗淀粉酶的能力而減慢降解速度，它決定了HES的半衰期。,按

8、分子量： 低分子量（40 000～70 000）　　中分子量（130 000～200 000）　　高分子量（400 000～700 000）按取代級(jí)： 高取代級(jí)（MS>0.6）——半衰期長(zhǎng) 低取代級(jí)（MS<0.5）——半衰期短,幾種制劑,706代血漿（國(guó)產(chǎn)）：含0.9%氯化鈉的6%羥乙基淀粉注射液，平均分子量：25000～45 000，MS：0.77～0.99，屬低分子量高取代級(jí)HES，功效與低

9、分子右旋糖酐類(lèi)似。由于其在降解法制作后未經(jīng)提取——存在高過(guò)敏原問(wèn)題；同時(shí)，用量稍大→凝血機(jī)制↓，故劑量應(yīng)控制在每日1000ml內(nèi)，加之?dāng)U容效力較低，臨床難以廣泛應(yīng)用。,目前常用的是6%HES制劑，屬中分子低取代級(jí)輸入體內(nèi)后其峰值血漿擴(kuò)容效力為100%，此后維持4h左右，6h后仍有72%的擴(kuò)容效力，若應(yīng)用10% HES則效力更強(qiáng)。HES可顯著增加病人的心臟指數(shù)和組織氧供，降低全身血管阻力。其提高滲透壓突出，強(qiáng)度及維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)滲透壓下

10、降引起的血管內(nèi)容量不足和組織水腫療效好。,萬(wàn)汶—新一代HES，平均分子量130 000，取代級(jí)0.38～0.45（中分子量低取代級(jí)），濃度6%。初始擴(kuò)容作用可持續(xù)4h，血管內(nèi)半衰期3h，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積，對(duì)腎功無(wú)影響，更安全，可用于嬰幼兒的容量替代治療。,臨床應(yīng)用,預(yù)防和治療各種原因的低血容量休克血栓性疾病體外循環(huán)時(shí)的預(yù)充液紅細(xì)胞的保存液預(yù)防急性腎衰竭,不良反應(yīng),類(lèi)過(guò)敏反應(yīng) 機(jī)制不清楚?？乖院苋?，血清抗體滴度很低或無(wú)。

11、可能系羥乙基淀粉被代謝成不同大小分子，其中高分子量顆粒直接激活補(bǔ)體或激肽等而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng),凝血功能改變 與分子量和取代級(jí)有關(guān)。 大劑量應(yīng)用，高分子量高取代級(jí)（HES450/0.7）引起纖維蛋白原、凝血酶變化，血小板明顯減少，功能受抑。 臨床應(yīng)限量使用，且輸入期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能。 中分子量低取代級(jí)（HES200/0.5）對(duì)凝血機(jī)制無(wú)影響，為防止擴(kuò)容導(dǎo)致過(guò)度血液稀釋?zhuān)矐?yīng)控制劑量（〈50ml·kg-1）,明膠制

12、劑（gelatins）,是以精制動(dòng)物皮膠或骨膠為原料，經(jīng)化學(xué)合成的血漿容量擴(kuò)充藥。1915年由Hagan應(yīng)用于臨床，初期的明膠制品擴(kuò)容作用弱且不良反應(yīng)率高而被淘汰。 目前應(yīng)用的：尿素交聯(lián)明膠 變性液體明膠,,尿素交聯(lián)明膠（多肽）：由牛骨明膠蛋白經(jīng)過(guò)熱降解后生成明膠水解蛋白，再通過(guò)尿素橋聯(lián)而成。產(chǎn)品：血代、菲克血濃（國(guó)產(chǎn)）,變性液體明膠：用琥珀酸酐作反應(yīng)劑，與明膠分子的堿性基團(tuán)結(jié)合而增加酸性的羧基。如血安

13、定是降解的琥珀酰化明膠聚合物，與血漿等滲，各項(xiàng)指標(biāo)與人體血液相似，對(duì)人體內(nèi)環(huán)境影響輕微，大劑量使用對(duì)凝血功能無(wú)明顯影響，生物半衰期4h。,體內(nèi)過(guò)程,分子量相對(duì)較小，血管內(nèi)存留時(shí)間較短，維持血容量的有效時(shí)間3-4h，易被腎排泄，對(duì)凝血功能影響輕，沒(méi)有明顯劑量限制。制劑含有大小不同分子，靜輸后30%的小分子迅速離開(kāi)循環(huán)，70%的大分子較長(zhǎng)時(shí)間停留在循環(huán)。80%腎小球?yàn)V過(guò)，48h內(nèi)排出；10%經(jīng)糞便排出；1%以CO2形式從呼出氣排出。,臨

14、床應(yīng)用,防治低血容量性休克體外循環(huán)預(yù)充血漿置換預(yù)防和糾正硬膜外、腰麻的低血壓創(chuàng)傷急救節(jié)約用血和血液保護(hù)必不可少的藥物,不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率0.066-0.146%不是免疫過(guò)程的結(jié)果是明膠類(lèi)直接作用于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)所致。一些風(fēng)濕患者有抗膠原抗體，與明膠過(guò)敏樣反應(yīng)有關(guān)。需慎用。預(yù)先給H1受體阻斷藥可減少變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。,右旋糖酐（dextran）,于20世紀(jì)40年代應(yīng)用于臨床，具有擴(kuò)容時(shí)間長(zhǎng)，改善微循

15、環(huán)等優(yōu)點(diǎn)，曾用作休克初步治療的首選膠體溶液。但隨著HES、變性明膠的出現(xiàn)，加上右旋糖酐對(duì)凝血功能有明顯影響，又有右旋糖酐-半抗體的潛在變態(tài)反應(yīng)，需預(yù)先注射大劑量的單價(jià)半抗原-右旋糖酐以防發(fā)生致命的變態(tài)反應(yīng)。因此，右旋糖酐的臨床應(yīng)用在很大程度上受到限制。,右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖為原料，由腸膜狀明串珠菌產(chǎn)生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再經(jīng)人工處理而生成的葡萄糖聚合物。用于臨床上的產(chǎn)品有兩種： ①中分子右旋糖酐，平均分子量（M）約為70

16、000，稱(chēng)為dextran-70； ②低分子右旋糖酐，其M約為40 000，稱(chēng)為dextran-40。,體內(nèi)過(guò)程,右旋糖酐的腎閾值為分子量55 000，其體內(nèi)過(guò)程主要取決于分子量的大小。低分子較中分子更多被腎小球?yàn)V過(guò)，有效半衰期約為6h；中分子有效半衰期為12h。50％一70％的右旋糖酐隨尿排出，其余部分經(jīng)肝代謝，降解為CO2和H2O。部分大分子量的可被單核細(xì)胞攝取，在單核巨噬系統(tǒng)內(nèi)蓄積。,藥理作用,1.擴(kuò)容： 1g右旋糖酐

17、可增加血容量18ml，維持時(shí)間隨分子量大小而變化。 2.影響凝血功能 也與分子量及用量有關(guān)。 大劑量抑制血小板聚集 右旋糖酐覆于血小板膜和血管內(nèi)皮上，加速纖維蛋白溶解，并與體內(nèi)肝素產(chǎn)生協(xié)同作用。,3.改善微循環(huán) 低分子：抑制血小板和紅細(xì)胞聚集 降低血粘度 抑制凝血酶,臨床應(yīng)用,作為擴(kuò)容的制劑是6％的中分子右旋糖酐，含0.9％氯化鈉。主要適應(yīng)證：防治低血容量性休克。推薦劑

18、量為1g／kg，最大劑量不超過(guò)1.5g／kg為宜，以免血液過(guò)度稀釋致凝血功能障礙。,低分子右旋糖酐主要用于低血容量性休克、預(yù)防急性腎衰竭、脂肪栓塞；有時(shí)作為人工心肺機(jī)部分預(yù)充液、血管造影劑毒性反應(yīng)的預(yù)防藥臨床所用濃度為10％，溶于5％的葡萄糖制劑中。由于其分子量小，相同劑量時(shí)滲透壓較中分子為高，因此，血容量增加作用明顯，但持續(xù)時(shí)間短。為此最好在手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后連續(xù)應(yīng)用。24h用量為10～15ml／kg，經(jīng)6～12h輸入，每天1

19、次，連續(xù)3～5天，必要時(shí)每隔1天輸1次，直至無(wú)血栓形成的危險(xiǎn)為止。,不良反應(yīng),1.類(lèi)變態(tài)反應(yīng)，為右旋糖酐的主要不良反應(yīng)如皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，一般發(fā)生率為0.032％，停止給藥即可消失。嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)（發(fā)生率0.008％）與輸注右旋糖酐前病人血清中已存在的右旋糖酐反應(yīng)抗體（dextran-reacting antibodies，DRA）有關(guān)。,2.腎功能衰竭 當(dāng)腎灌注已減少時(shí)容易發(fā)生，可能系小分子右旋糖酐迅速濾過(guò)后堵塞腎小

20、管所致，故在腎功能受損時(shí)應(yīng)避免使用。3.凝血障礙 禁用于血小板減少癥及出血疾病。由于擴(kuò)充血容量，心功能不全病人應(yīng)慎用。,全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC）,具有廣泛生物醫(yī)學(xué)用途的大家族。1966年Clark和Gollan實(shí)驗(yàn)證明：自主呼吸的小鼠可以淹沒(méi)在常壓下全氟液體中而存活——全氟碳化合物可作為呼吸氣體載體的生物醫(yī)學(xué)研究。,體內(nèi)過(guò)程,PFC是將碳?xì)浠衔镏械臍湓尤坑煞犹娲a(chǎn)生的一種類(lèi)環(huán)狀或直鏈

21、狀有機(jī)化合物。這些化合物直徑在0.2μm以下，是不溶于水的惰性物質(zhì)，除溶解一些氣體和極少數(shù)物質(zhì)外，對(duì)蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、糖類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽和氫原子完全不溶，與血液也不相混合。,化學(xué)性質(zhì)非常穩(wěn)定，無(wú)毒，在體內(nèi)不發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化。PFC大部分在失去表面活性后由肺排出，幾乎不由腎排出，糞便僅排出微量。另一部分進(jìn)入肺、脾等被巨噬細(xì)胞吞噬。輸注后96h內(nèi)對(duì)單核吞噬細(xì)胞吞噬有一定抑制，很快恢復(fù)。,藥理作用,PFC必須制成不溶于水的乳劑，否則易造成栓塞。PF

22、C平均分子量4.5萬(wàn)左右，——擴(kuò)容好,藥理作用,目前應(yīng)用的氟碳乳劑：兩種⑴Fluosol-DA（20%），由三種溶液組成①是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；②是含氯化鈉及碳酸氫鈉的附加溶液C；③是含電解質(zhì)及羥乙基淀粉的附加溶液H。原液應(yīng)保存在-5～-30℃，附加溶液保存在4-10℃。使用前以附加溶液溶解原液，15～20min即全部溶解，應(yīng)于24h輸完。⑵Fluosol-43,藥理作用,與其他血漿容量擴(kuò)充藥不同之處：

23、PFC具有載氧能力PFC載氧能力——主要來(lái)自物理性溶解，遵循亨利定律：氧分壓與氧含量呈直線(xiàn)關(guān)系。隨著氧分壓的改變，氟碳化合物可以溶解或釋放出氧。不像血紅蛋白與氧可逆性化學(xué)結(jié)合。PFC的載氧能力不強(qiáng)，必須使用高濃度氧吸入才能發(fā)揮最好作用。,在急性出血性休克，輸注PFC→血氧含量↑，心排出量↑，BP↑，心率↓抗休克作用優(yōu)于羥乙基淀粉。,臨床應(yīng)用,失血性休克找不到合適血型的手術(shù)代替輸血一氧化碳中毒器官或斷肢的灌注保存作為人

24、工心肺機(jī)的預(yù)充液拒絕輸血者,輸注前無(wú)須做配型和交叉試驗(yàn)，不影響血液的氧離解過(guò)程不影響骨髓造血對(duì)大鼠胚胎無(wú)毒性和致畸作用,禁忌癥,明顯肺功能不全肝或腎功能?chē)?yán)重障礙網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能亢進(jìn)過(guò)敏體質(zhì)慢性貧血妊娠早期Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性,不良反應(yīng),組織纖維化誘發(fā)粒細(xì)胞聚集的自限性急性反應(yīng)一過(guò)性BP↓（有些人）輸注前應(yīng)先靜脈注射1ml試驗(yàn)劑量，密切觀(guān)察10min，無(wú)反應(yīng)再給全量。輸注前給糖皮質(zhì)激素可減輕反應(yīng)的發(fā)生除非緊急，