mems微針 ppt課件

1、MEMS微針（MEMS Microneedle）,,MEMS微針,概述分類制備工藝應用,概述,傳統給藥是通過口服或者靜脈注射兩種。注射一般是使用注射器和導管刺破人體皮膚直接將藥物送入人體內。口服由于胃腸等的消化作用，會使藥效降低，尤其不適用于蛋白質、胰島素、DNA等藥物。注射是非常有效的，但是與此同時，注射也給人體帶來疼痛感、局部皮膚損傷、出血等危害；注射器不潔也會增大疾病傳染的機會。而且注射器注射也需要專業(yè)人員，或者獲得專業(yè)

2、培訓后才能熟練使用。,概述,透皮給藥（percutaneous administration ）：指藥物涂布或敷貼于皮膚表面的一種給藥方法。除作為皮膚患處的局部給藥以外，還可以作為全身性給藥。用于后者時可將藥膏或貼片置于皮膚較薄的部位，如耳后、臂內側、胸前區(qū)、陰囊等處。此時藥物可直接由皮膚角膜層，以及皮膚的附屬結構如毛囊、汗腺導管的開口等透入皮下，進入毛細血管，經體循環(huán)分布于全身。此給藥途徑具有方便、簡單和藥效持久等優(yōu)點。某些心血管系

3、統藥能夠透皮吸收，例如硝酸甘油貼片敷貼于心前區(qū)后能較好地預防心絞痛發(fā)作。透皮給藥，其吸收藥量與藥物接觸皮膚面積成正比。藥物脂溶性增加可加速透皮吸收，皮膚角質層濕潤時可增加藥物的吸收率。用于敷貼透皮吸收的藥物通常要制成緩釋劑型，使藥物緩慢而平穩(wěn)的釋放，以達到藥效持久發(fā)揮之目的。,概述,微針的概念在20世紀70年代已被提出，由于受到制造條件的限制，直到微機電系統（MEMS）技術成熟，各種微針才被制作出。傳統機械制作方法制作直徑小于300

4、μm的針已相當困難，而微電子機械工藝技術（MEMS）可以制作結構復雜的微米尺度的微針。微針(Microneedles) :是指制作材料包括金屬、硅、二氧化硅、玻璃、鎳、鈦及可生物降解的聚合物等，采用MEMS工藝等制備的直徑為幾十微米, 長度100μm 以上的針狀結構。由于硅材料具有脆性，且不適合作為模具來大批量復制，因此近年來微針研究的重點逐步轉移到金屬和聚合物材料。,概述,人的外層皮膚， 由外向內， 依次是角質層， 表皮層和真皮層

5、。角質外層的厚度在10～15μm， 是死去細胞的組織， 是液體的屏障， 具有電絕緣性。下面是表皮（50～100μm）， 包括活細胞， 但繞開了血管， 幾乎不包括神經， 這層皮膚是相當于電解液的導電組織。再深層， 真皮形成了皮膚大部分的體積， 它不但包括活細胞， 而且包括神經和血管。這樣， 微針刺穿皮膚10～15μm， 而小于50～100μm的深度， 可以提供穿過角質層的傳送通道， 達到導電組織， 而由于刺不到深層組織的神經不會有痛感。

6、一般注射時，微針的長度應該要大于角層的厚度10～40μm，小于角質層和表皮層厚度之和200μm。,概述,在生物化學檢驗和研究中用的微針都是單個的玻璃或金屬微針, 是采用常規(guī)的拉制或磨削工藝加工的, 無法形成陣列, 因此存在加工效率低、成本很高的缺點, 難以實現精確和微量采樣?，F在較多的是采用微針陣列進行各種應用。采用微針陣列給藥或采樣, 不僅能實現精確、微量、無痛, 而且可以使生化檢驗的精度、可靠性和效率大幅度提高。微針和MEMS 中

7、的微流體、微分析系統相結合, 可以實現生化檢測的微型化和集成化。,研究進展,美國喬治亞州理工學院的科學家們開展微針的系統研究, 研究了硅、玻璃、金屬或其它醫(yī)用聚合物材料的實心和中空微針的加工方法及微針向細胞和皮膚輸送藥物的能力。微型針頭適用于小劑量注射高效藥物, 特別是一些利用生物新技術制造的基于蛋白的大分子藥物。微型針頭還可通過計算機控制, 對病人進行精確的藥物治療。下圖為實心和中空微針的電鏡照片。,研究進展,日本Kansan 大學

8、的研究人員開展了用于微量血液檢測的微型針加工方法的研究, 因為血液采集系統中需要更長的針。制造這種針應該放在平行于硅表面的方向上, 長大約2～ 4mm 的中空的針, 通過應用摻硼自停止腐蝕技術制造, 這項研究的最終目標是發(fā)展微量血液采集系統。因為這種系統攜帶很方便并且可控, 將來不僅可用于常規(guī)的血液監(jiān)測而且可用于連續(xù)長期的健康監(jiān)測或者地方的醫(yī)學服務等。,研究進展,瑞典皇家研究院的科研人員也提出了一種新的硅微針加工方法, 其特別吸引人的

9、地方在于微針中空通道的出口設計在硅微針的側面, 該設計可極大地提高硅微針的強度, 增大藥物與肌肉組織的接觸面, 降低通道阻塞率（左下圖）。美國加利福尼亞大學研究了用于藥物傳輸的斜開口微針陣列（右下圖）。,微針技術的優(yōu)勢與挑戰(zhàn),優(yōu)勢：（1）針頭極其鋒利，對生物組織器官的破壞量小，可避免與痛覺感受器官接觸；表面處理后，MEMS微針可避免被刺入區(qū)域的感染和發(fā)炎；還可通過制作微結構過濾細菌，降低注射引起的細菌感染。（2）可精確控制注射的劑量

10、、速率和位置；可利用多個微針和流體控制技術混合藥物溶液，并注射到生物體內。（3）可穿透皮膚提取體液樣品進行分析；可通過其上的微電極反饋體內藥物濃度的變化情況；可制成便攜式裝置監(jiān)測生物體在藥物傳輸與釋放過程中的新陳代謝。（4）具有高集成度，傳統的藥物傳輸系統高考樣品存儲與供應系統、控制系統、推進系統和檢測系統，MEMS微針將這些系統集成并封裝到極小的體積內實現未定的藥物/基因傳輸過程。（5）可大批量加工，可以大大降低成本。困難和挑

11、戰(zhàn)（1）材料與生物兼容性問題；（2）對生物體的損壞量以及自身刺穿能力問題；（3）新材料與MEMS的兼容性問題。,微針的分類,目前，用于制作微針的材料有：硅材料（單晶硅、多晶硅、二氧化硅、氮化硅等）、金屬、聚合物和玻璃等。按內部結構可分為：空心微針、實心微針空心微針的針尖末端有空腔與之相連，而實心微針沒有空腔。實心微針可增加皮膚的滲透性，刺穿細胞膜，將基因、疫苗以釋放或滲透的方式傳輸到血液或細胞中；空心微針可將微量藥物、基因、

12、蛋白質或疫苗等生物微粒溶液貯存在空腔中，針尖刺穿皮膚或細胞膜后將空腔中的藥物等釋放到血液或細胞中。,微針的分類,按微針的針形：錐形、三角形、矛形、梯形、星形按制作工藝可分為：異平面微針和同平面微針。異平面微針的軸或空腔垂直于基底的表面，而同平面微針的軸或空腔平行于基底的表面?！矫嫖⑨樦苽涞膬?yōu)勢在于可以降低高深寬比結構制備的難度。▲對異平面微針而言，其特殊的三維結構決定了制備的高難度，但它具有陣列式結構優(yōu)勢，有利于提高微針作用

13、的面積進而提高經皮給藥的能力。,制備工藝,目前微針制作工藝主要是硅微加工工藝和LIGA工藝。（1）利用硅微加工工藝制作微針。工藝流程大概有熱氧化， 光刻，體硅腐蝕，反應離子刻蝕 等。（2）微針對MEMS 加工來講是一種高深寬比微結構。目前的微細加工技術中只有少數技術可以獲得高深寬比, 其中比較成功的是LIGA 技術。該技術的優(yōu)點是能夠獲得具有深寬比高、結構精細、側壁陡峭、表面平整的微結構。,制備工藝,LIGA工藝：1） 同步輻射深

14、度X射線曝光 作用：利用同步輻射X射線良好的平行性能、高的輻射光 強，將掩膜上的圖形轉移到有幾百微米厚的光刻膠上。 2）電鑄 在光刻膠腔體內表面上電鍍一層金屬薄膜。 方法：以導電的金屬基片做陰極，浸入電鍍液進行電鍍，電解的金屬離子淀積在金屬基片上，逐漸填滿立體模型的空間。 電鑄的金屬微結構大部分調用Ni。 電鑄完成后表面的不平整可用金剛石研磨與拋光技術進行處理。3）塑鑄 作用：

15、為大批量生產提供電鑄產品提供塑料鑄模。 實現：通過金屬鑄塑板上的小孔將樹脂注入副模具的腔體內。等樹脂硬化以后，去掉模具就可得到塑料微型模具。,LIGA技術的基本步驟1、X光曝光 2、顯影 3、電鍍 4、光刻膠脫模 5、真空壓塑 6、塑料脫模,,制備工藝,制備工藝,圖為基于移動LIGA 工藝制作的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微針陣列的原理示意．第1 次移動曝光是為了得到如圖（a）所示的PMMA 結構．顯影后光刻膠板上

16、的微結構截面形狀與光刻掩模板的形狀很相似．原因是由于移動曝光（即光刻膠板與掩模板在曝光時相對運動）中PMMA 所累積吸收的X 射線能量（此能量分布在顯影后決定三維PMMA 微結構的形狀），是由X射線光刻掩模板的吸收體開口大?。囱谀０宓男螤睿Q定的．X 射線光刻掩模板的黑色部分是金吸收體材料，它遮擋住X 射線．由于掩模板圖形最尖端部在移動時一直遮擋住X 射線，而PMMA 是正光刻膠，最尖端部由于在移動時一直未曝光而使PMMA保留下來，所

17、以掩模板最尖端部的針鋒尖銳度決定了微針陣列的針鋒尖銳度．第2 次曝光采用的是同一X 射線光刻掩模板，只是旋轉90°再進行移動曝光，曝光條件與第1 次完全相同，從而在顯影后得到微針陣列結構，如圖（b）所示．,制備工藝,左上圖為采用三角形掩模板模擬得到的模擬微針，模擬軟件采用MATLAB 。中間的圖為帶移動光刻膠臺的曝光裝置。曝光裝置包括掩模板支架及驅動臺、基板支架及驅動臺；兩個驅動臺分別由馬達驅動，計算機控制其分別作X、Y、Z

18、 三維精密運動，X、Y、Z 方向的移動范圍均為50 mm，分辨率為50 nm．X 光波長為0.15~ 0.95nm，X 光光刻主要工藝流程包括制備X 光掩模板、洗凈PMMA 基板、X 光曝光和顯影等幾個步驟。右上圖 為曝光量為0.06 A·h 時，用三角形掩模板按上述方法制作的微針，顯像液為GG 顯像液，顯影溫度為37 ℃，顯影時間為2 h．,,硅微針,硅材料的性能優(yōu)異，便于集成化，成本低，制作工藝技術成熟。硅微針主要利用

19、各向同性和各向異性腐蝕（或刻蝕）相結合的工藝制成，有腐蝕法和微模具法。濕法腐蝕或干法刻蝕硅基底形成空腔和針頭，再利用固相鍵合或溝道再填充技術形成封閉的結構，可制成異平面實心微針、異平面空心微針或同平面空心微針；微模具法可制成同平面空心微針。,硅微針,韓國納米系統工程學院S.S.Yun等人采用多晶硅(110)晶向濕法刻蝕制作了同平面硅微針芯。這個芯包括微針針尖、微通道和載藥池，而且還測出了單針尖和五針尖微針穿透雞脯肉的穿刺力分別是70

20、μN(500 μm的偏移)和250 μN(2 mm的偏移)。因為這種微針屬于同平面微針，利用刻蝕技術制備，由于工藝水平的限制，微針的厚度偏小，因而微針的機械強度有限，不利于重復使用。,硅微針,R L P．Gassend等人用深度反應離子刻蝕(depth reactive ion etching，DRIE)制作了復雜的硅針狀結構。這種針是具有高深寬比的針狀硅結構，有幾百微米的高度，具有亞微米級的鋒利凸出結構。由于刻蝕和曝光的不均勻性，

21、制作出的結構跟設計的針結構之間存在較大偏差，除此之外，用刻蝕的方法刻蝕深高寬比的結構對于工藝條件的要求也過于苛刻，不易實現。,硅微針,日本關西大學開展了類似蚊子嘴尖的硅微針結構的模擬與制備技術研究。用電化學刻蝕制作的三維硅尖端表面非常光滑。針是由中央直針和兩個外齒針組成，分別模仿蚊子的上唇和兩個上頜骨。蚊子的三個動作是由位于針上的壓電陶瓷驅動器來完成的，試驗證實了這些微針插入的有效性。,異平面實心微針,制作工藝流程如左上圖：（1）硅片

22、準備（2）硅片熱氧化（3）硅片表面涂膠（4）曝光（5）顯影（6）濕法刻蝕二氧化硅膜（7）刻蝕硅（8）濕法腐蝕微柱使之成為微針（9）去除二氧化硅（10）解離和金屬化濕法腐蝕過程需要在靜態(tài)條件下進行，上層溶液比下層溶液的流動性強，因此微柱頂端的反應速度比底部快，從而使微柱的頂端變尖。,異平面實心微針,實心微針不能貯藏藥物或基因，不能用于傳統的皮下注射，但能機械性破壞皮膚角質層，將DNA 和疫苗成功輸送到表皮中，讓人體產生強而穩(wěn)定的免疫反應

23、，而且不舒適感和皮膚的損壞程度少，所以實心微針對未來的透皮注射基因和疫苗有可觀的前景，是藥物傳輸發(fā)展的一個新方向。,異平面空心微針,圖1為利用深反應離子刻蝕（DRIE）、各向異性腐蝕和硅-玻璃鍵合技術制成了能精確控制將生物物質注入到細胞中的二氧化硅微針。圖2為利用三次感應耦合等離子體（FCO）刻蝕，結合各向異性和各向同性刻蝕技術制成了側面開孔的微針，其針尖非常堅硬且鋒利，能順利進行無痛透皮傳輸藥物；側面開孔可防止針頭被生物組織堵塞；可

24、集成在微流體芯片上， 通過芯片微管道完成流體傳輸功能。圖3的溝道再填充技術和制作原子力顯微技術（AFM）探針針頭的方法制成了密集微針陣列，該微針的三角形針頭尖銳且硬，可利用其微管道表面張力抽取血液樣品，與毛細管電泳芯片（CE）相連接后，對人血液中K+，Li+，Na+的離子濃度進行測試的結果與傳統方法一樣。,同平面空心硅微針,左下圖為利用p+型硅的各向異性自停止腐蝕技術制成了集成有微流體管道和微電極的硅微針,并監(jiān)測了不同化學刺激下豬仔神

25、經反應信號變化情況。右下圖為利用類似的技術制作了氮化硅微針，該針頭表面集成微加熱器可驅動空腔中液體，更利于藥物輸送。,金屬微針,金屬堅硬且不易破碎，是良好的微針材料。目前，金屬只能利用濺射金屬種子層再用電鑄成型工藝制成同平面空心微針。日本千葉大學和北海道大學首次在金屬表面將旋轉曲光激光燒蝕應用于微針制作。金屬表面的微針高度大于10 μm、尖端的直徑小于0.3 μ m。圖為二維5 X 6的微針陣列，微針平均高度10 μ m、平均尖端直

26、徑0.5μ m。如果該方法能將微針高度提高到100 μm以上，則有助于拓寬這種方法的應用前景。,聚合物微針,PDMS，SU-8光刻膠、聚乳酸-羥乙酸（PLGA）、聚乙交酯（PGA） 和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等是MEMS技術制備微針的常見聚合物。目前，聚合物只能利用微模具與光刻圖形化相結合的工藝制成異平面微針。左下圖為利用傾斜式的LIGA技術制得異平面空心PMMA 微針，該微針可進行無痛注射和血液樣品抽取。清華大學Ran Liu

27、 等人利用UV-LIGA 技術在玻璃基底上成功制作了中空的SU-8 微針。該微針可鍵合在玻璃片和聚合物上形成微流體裝置進行藥物傳輸。,聚合物微針,P．C．Wang等人采用微模具技術制造中空聚合物微針。他們提出了一種以聚合物為基底結合紫外光刻和復制成型技術制作中空微針的方法。這種聚合物微針的機械性能及強度能否足以支撐其刺人動物皮膚(如豬皮)是它能否成功應用的關鍵問題。,聚合物微針,上圖為韓國科岸技術院制造出了適合經皮給藥的生物相容性微針

28、，其設計出了一種由生物相容性聚合物制作的新型低成本微針，制作一維的PMMA微針然后進行裝配以陣列化。動物皮膚的藥物透皮實驗證實沒有明顯的如發(fā)炎和過敏反應的副作用。聚合物微針以其良好的生物性能逐漸得到微針研究者的青睞。聚合物的優(yōu)點在于其優(yōu)良的材料特性、易于批量化復制以及材料選擇性廣。,應用,微針在生物醫(yī)學上的應用主要集中在3個方面：透皮給藥、微電極和流體采樣分析與檢測。從微針在經皮給藥應用上的作用方式分析，主要有4種使用微針的透皮給藥

29、的方法：1)使用實心微針刺入皮膚，增加皮膚的滲透性，然后貼皮給藥。2)將藥物涂在在微針上，然后將微針刺人皮膚，進行給藥。3)用含藥物的聚合物材料做成微針，然后將微針刺入皮膚。4)通過空心微針注射。,透皮給藥,可溶解微針的溶解過程：微針的頂部在10 s中內溶解；微針高度的一半在1 min內消失；15 min可溶解微針的2／3；1 h后，微針完全溶解。,微電極,電極在生物醫(yī)學測量工作中有著極為廣泛的應用。電極的用途可以分為三大類型：

30、（1）測量生物電 位的電極， 如測量腦電、心電、神經電位、肌肉及皮膚電位的電極;（2）測量某些組織的阻抗;（3）通過電極給一些組織和器官施加電刺激， 從而促使機體的某些部分發(fā)生一定變化， 如心臟起搏器中電極、穴位刺激電極等。神經修復器件的研究主要集中在采用可植入微電極提取神經信號，為癱瘓人員，如帕金森、癲癇患者、盲人等提供了與外界的控制與通訊平臺。按照微電極材料來分，植入微電極包括金屬微絲電極、硅基微電極(硅基微探針)等。微電極

31、的選取主要從生物相容性、制作工藝、減小植入損傷及通道一致性等角度來考慮。,微電極,心電圖(ECG)可記錄心臟的電活動過程，它對心臟基本功能及其病理研究方面具有重要的參考價值。傳統的生物電勢電極是由Ag／AgCl制作的，這種電極有很多缺點：需要皮膚準備；使用電解凝膠很不方便，會給人體帶來不適感；一次性，不能重復使用心引。基于微針陣列的微電極可刺穿皮膚的角質層，這樣避開了皮膚角質層高阻抗特性，與傳統電勢電極相比，不要皮膚準備和電解凝膠

32、，使用方便，有利于長期測量使用。利用硅的干法刻蝕制作出了基于微針的電極。微針最外層是氮化硅鈍化層，僅在頂部露出金屬層，當有脈沖時，頂部金屬層發(fā)出的電場會在細胞膜脂上開一個口，使電極進入細胞，從而進行電流記錄。,實例,Devin V.Mcalllister 等人利用空心硅微針在患糖尿病的老鼠體內注入胰島素成功降低了血液中葡萄糖濃度，并利用實心硅微針在細胞內進行了藥物與基因傳輸表達。采用反應離子刻蝕技術制備長度為150μm的硅實心微

33、針，選用鈣黃綠素作為實驗藥物，結果發(fā)現，微針刺入并滯留于皮膚中時，鈣黃綠素的經皮滲透速率比未用微針處理時增加了1 000倍；若將微針刺入皮膚10秒鐘后移除，該藥的滲透速率可增加10000倍。微針移除后的藥物滲透速率顯著高于微針停留在皮膚時的滲透速率，原因可能是隨著微針拔出皮膚，會在皮膚上產生孔道，有利于藥物透過皮膚。,實例,富士膠片開發(fā)出了只需貼在皮膚上即可將藥劑送達體內的“微針陣列” （Microneedle Array）。微針陣列在