中藥制劑的基本研究方法

1、1,中藥制劑的基本研究方法,2,第一節(jié) 制劑研究的基本觀點和方法學,中藥制劑的研究應當以中醫(yī)藥理論為指導，運用現代科學方法，借鑒現代藥學發(fā)展的經驗，以臨床藥效為基礎，研究劑型改進，開發(fā)新制劑。,一.中藥制劑研究的基本觀點,3,二.藥制劑研究的方法學,中藥制劑研究比較復雜，涉及到許多相關學科，優(yōu)選科學的研究方法，對于加快研究進程，避免研究失誤，至關重要。,4,中藥制劑的研究方法,*.強調中藥制劑研究必須“遵古炮制”，改變了傳統(tǒng)制劑工藝，就

2、不是中藥；*.強調分析其化學成分，搞清楚化學結構，然后提取分離或合成出純品入藥；,5,*.偏重藥理作用；*.從臨床著手，研究傳統(tǒng)制劑。 中藥制劑研究的基本方法可以概括為整體藥物研究法和分子藥物研究法。,6,（一）整體藥物研究法,1．基本理論與整體藥物觀： 中藥制劑復方應用，既不是簡單的藥物作用在數量上的相加，也不是毒副作用反應的抵銷，而是通過藥物配伍產生的整體綜合效用。,7,（一）整體藥物研究法

3、,例如:《傷寒論》方白虎湯治療“發(fā)熱無汗、渴欲飲水”的陽明經證有效。 現代研究表明，鈣離子具有多種生理活性，其中包括解熱的活性，白虎湯原方煎液中含鈣總量比白虎湯減粳米煎液所含鈣總量超出十幾倍或更多，充分說明白虎湯組方嚴謹，粳米為佐使藥發(fā)揮了全方的積極作用。,8,2.綜合法和分析法的結合是整體藥物研究的基本方法,（1）.綜合法：系以整個中藥及復方制劑作為研究對象，以藥效為中心，應用現代科學方法，系統(tǒng)研究復方制劑的組方原則。,9,例

4、如：銀翹散、藿香正氣散等都是解表祛邪的制劑，全方實驗研究能抑制流感病毒在雞胚中的繁殖。目前已經制成片劑等多種劑型廣泛應用于細菌、病毒感染性疾病。,① 驗證療效，闡明原理,10,大承氣湯在治療腸梗阻等急腹癥中主要是通過調整腸蠕動功能，治療血運障礙與感染等。 研究表明：大承氣湯口服有效，而制成注射劑、靜脈注射則不能呈現促進腸套疊的還納效用。,11,② 研究組方和配伍 為劑型改進提供實驗基礎

5、 如蘇合香丸治冠心病有效，由于藥味太多（原方15味），經研究精減成六味，改名冠心病蘇合丸。動物試驗發(fā)現，只有蘇合香與冰片有顯著的擴冠與增加血流量的作用。故將原大蜜丸改為由蘇合香及冰片二味藥組成的滴丸，蘇合香用量僅為原方的一半，仍具同樣療效，且劑量小，服用方便。,12,,又如當歸龍薈丸，在臨床上對慢性粒細胞性白血病有一定療效。經拆方研究，認為主要成分是青黛，單用青黛，可使慢性粒細胞性白血病患者的白細胞降至正常，巨脾回縮

6、，甚至骨髓恢復正常。由此從青黛中提取有效成分——靛玉紅，制成了片劑。,13,,再如，排氣湯能促進腸蠕動，用于腸粘連等癥。如減去其中任何一味藥，其作用就會減弱，減去烏藥影響最大，減去木香蠕動就不明顯?？梢姀头接衅湔w性。好的成方不能任意拆方，甚至各味藥之間的用量配比，亦不能隨意更動。,14,,如六神丸，采用現代方法對其藥量配比進行研究，認為麝香、牛黃、蟾酥三藥合用，在比例上以2：3：2時作用最強，而此比例即為原方比例?？梢娫降谋壤衅浜?/p>

7、理性。,15,③依據中醫(yī)理論，研究劑型改進和綜合應用,例如，心絞痛屬于氣滯血瘀，應用活血化瘀藥物丹參，口服給予常規(guī)劑量，效果不明顯（血藥濃度低）。 改制成復方丹參注射液，即有明顯效果，加強了活血化瘀功能，有利于發(fā)揮原方的效用。,16,④ 劑型的特點與賦形劑的應用,中藥糊丸、蠟丸是常用的內服緩釋制劑。 釘劑具有糊丸的內容及栓劑的應用方法，主要用以插入病灶或病變孔穴，能在局部逐漸釋放藥物，呈現較長時間

8、的療效。,17,例如，枯痣釘插入痣核后，能緩慢溶解發(fā)揮藥效，由于釘劑中含有的砷劑氧化物能極度降低組織細胞內丙酮酸氧化酶的活性，能使痔核組織緩慢地無菌性壞死萎縮。因而可以避免劇烈的刺激痛苦，防止血管急劇破壞出血，且亦有利于結締組織新生和組織修復過程，由于枯痔釘含有防腐、收斂、止痛等藥物，因而呈現了治療內痔的綜合效能。,18,近年來在枯痔療法基礎上，應用民間驗方制成拔毒釘治療宮頸癌。 應用中藥催脫釘治療宮頸癌及宮頸鱗狀上

9、皮細胞非典型增生療效較好，為宮頸癌局部治療提供了藥物和劑型應用的新途徑。,19,⑤研究新的中藥復方制劑,例如：大承氣湯在治療腸梗阻等急腹癥有效的基礎上， 再加桃仁、赤芍以活血化瘀， 加萊服子以破氣消導， 制成復方大承氣湯，比古方大承氣湯療效有所提高。,20,指在綜合研究法的基礎上，拆方分析各藥活性，闡明療效原理，為精選方藥，修方改進劑型提供科學依據。例如，小青龍湯以平喘作用為指標，對方中各藥味作析因分析

10、，基此選用原方中麻黃等四味中藥組成的新制劑，其肺支氣管灌流量的增加率超過小青龍湯全方。,（2）分析法,21,從中藥及其復方制劑中分離得到具有新的醫(yī)療效用的化合物（如青蒿素、鶴草酚等），在研究藥物理化性質、化學結構與療效關系的基礎上，研制新型藥物。,2.分子藥物觀與分子藥物研究法,(1).中醫(yī)藥理論與分子藥物觀,22,(2).分子藥物研究法,1）中藥單味藥的化學成分研究：①中藥單味藥化學成分的研究： 系指借助現代化學成

11、分提取分離技術，對單味藥各組成成分系統(tǒng)分離并研究清楚。,23,藥物有效成分的概念是相對的，一般認為蛋白質、糖類物質、鞣質、樹脂等多屬無效物質。 現在認為其中很多化合物，對某些單味藥物來講，亦具有多方面的生物活性。,24,中藥藥性、功效和使用規(guī)律是由所含化合物決定的，循此進行化學研究，就有可能直接確定其物質基礎。這是中藥化學成分研究的重要方式。,②按中藥特性進行化學成分研究,25,如：酸入肝、咸入腎等。

12、 應用補益類中藥治療環(huán)磷酰胺所致小鼠白細胞下降癥時，發(fā)現能升高白細胞的藥物多歸肝、腎二經。 如女貞子、山萸肉、熟地等。,按中藥歸經進行化學研究,26,《中國藥典》規(guī)定三七按干燥品計算,含 人參苷Rg1、 人參皂苷Rb1、 三七皂苷R1三者的總含量不得少于5.0%,延胡索按干燥品計算，含延胡索乙素（C21H25NO4）不得少于0.050%,③從控制質量出發(fā)進行化學成分研究

13、,27,①配合藥效學試驗，以確定復方療效的化合物基礎。②將各單味藥已知活性成分或活性部位，代替原藥或從原藥中分離出去，觀察全方的生物活性變化。,（2）中藥復方的化學成分研究,28,按化合物類型、溶解度等作分類，進行深入研究，保證原方制劑的療效。,③對全方或方中單味藥化學成分初步提取分離,29,（1）微型膠囊：例如牡荊揮發(fā)油以明膠——阿拉伯膠為囊材的復凝聚法制成微囊片劑，每片含揮發(fā)油17mg，在人工胃液中釋放少，在人工腸液中釋放良好，

14、臨床用于慢性氣管炎療效較好。,3．應用分子藥物，研制新劑型,30,如：毛果蕓香堿眼用膜劑 系用聚乙烯醇作為成膜材料制成，藥膜在眼結膜囊內被淚液逐漸溶解，由于藥液粘度大，既不易溢出，也可減少從鼻淚管中流出的損失。因此，能使藥物易于穿透角膜，治療青光眼藥效明顯而持久 。,（2）膜劑,31,例如，天花粉對中期妊娠、死胎等效果較佳，毒性反應亦較大，其有效成分對光、熱都不穩(wěn)定，制品中含水量高可以加速其變性。

15、因此，應用丙酮分級沉淀提取天花粉有效部位—注射劑，提高了療效，降低了給藥劑量，減輕了毒性和副反應。,（3）注射劑,32,中藥膏藥的“內病外治”經驗，具有外用緩釋劑型的療效特點。 例如，口服氫溴酸東莨菪堿（片劑）防治暈動病的劑量為每次0.2-0.6mg，一天服藥3-4次，常出現心動過速、唾液減少，昏睡等副作用。,（4）緩釋與控釋給藥新制劑,33,將東莨菪堿制成控釋貼膏劑，其面積為2.5cm2，厚為0.2mm左右，含東

16、莨菪堿1.5mg，在粘貼層中含有東莨菪堿0.2mg作為負荷劑量，以加速藥物透皮吸收，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，此膏貼于耳后皮膚上，三天內每小時恒速釋藥10μg，防治暈動病有較好的效用而無副作用。,34,目前多用作抗癌藥物、酶制劑等類藥物載體。例如，唐松草新堿多相脂質體在體內清除速度慢于鹽酸唐松草新堿注射液，治療胃癌時，脂質體的療程劑量只相當于注射液的1/5即可達到同樣的療效。雙參脂質體經（苦參堿、人參）口服液，其苦參堿用量亦減少，抑瘤瘤率且有所

17、增加。,（5）脂質體,35,例如，當歸芍藥散等含揮發(fā)性成分較多，在制備過程中，加入β-環(huán)糊精可以保存揮發(fā)性成分，成品質量穩(wěn)定。 無花果提取的抗癌成分，刺激性大，用環(huán)糊精包合后，無刺激性。 羌活油有異嗅，應用β-環(huán)糊精包合后則嗅味消失。,（6）環(huán)糊精包合物,36,通常滴丸劑以“丸者緩也”而著稱，滴丸劑則呈現速效、高效的作用。 如蘇水滴丸、速效救心丸等用于冠心病、心絞痛等迅速緩解癥

18、狀，呈現較好的效用。中藥許多有效成分或有效冶部位為難溶性藥物，滴丸劑的研制與應用具有發(fā)展前景。,（7）滴丸劑,37,（一）概述劑型改進的目的：（1）改進藥劑制備工藝，充分提取和合理利用藥物成分的多效性復合性成分的綜合效用，提高藥劑療效。（2）改善藥劑質量，穩(wěn)定生產、穩(wěn)定藥效。（3）改進劑型研制新劑型。（4）用新輔料，新工藝，新技術改進劑型。,第二節(jié) 中藥制劑研究的基本方法一、中藥劑型的改進,38,1.單味藥提取法如川芎嗪注

19、射液，注射用天花粉，更早的還有黃連素，麻黃堿等，這些可以說是劑型改進或單味藥提取衍化的結果。,（二）劑型改進的方法,39,原方改型法是以原有的成方為準，其藥味基本不變，只在劑型和制備工藝上改進。小青龍合劑本合劑系由漢·張仲景《傷寒論》小青龍湯劑改而制成。[處方] 麻黃125g、桂枝125g、白芍125g、干姜125g、細辛62g、甘草（蜜灸）125g、法半夏188g、五味子125g。,2.原方改型法,40,以上八味，稱取

20、細辛、桂枝蒸餾揮發(fā)油，另器保存。兩藥殘渣加入白芍、麻黃、五味子、甘草，分次加水煎煮至味盡，合并，濾過，濾液濃縮至約1000ml。法半夏、干姜用70%乙醇浸漬24h后進行滲漉，滲液濃縮后（回收乙醇），與上述藥液合并，靜置，濾過，濾液濃縮至1000ml,加入苯甲酸鈉3g與細辛、桂枝揮發(fā)油攪勻既得合劑。,[制法],41,[性狀] 本品為棕黑色液體；氣微體；味甜、微辛。[功能] 解熱化飲，止咳平喘。[用法用量] 用于風寒水飲，惡寒發(fā)熱，無汗

21、，喘咳痰稀。[用法用量] 口服，一次10～20ml，一日3次。用時搖勻。[貯藏] 遮光，密封保存。,42,麻黃（去節(jié)）、芍藥， 干姜、 甘草（灸）， 細辛、桂皮（去皮）， 五味子、半夏（洗）組成。 以水一斗，先煮麻黃減二升，去上沫。內諸藥，煮取三升，去渣滓，溫服一升?！绷硗獠㈦S癥對藥味有加減。,[注釋] （1）《傷寒論》原方八味：,43,（2）合劑仍由以上八味組成，各味藥用量的比例例亦基

22、本相同。為了避免病人臨時煎藥的不便，能及時用藥，故將湯劑改制成合劑備用。,,44,（3）本合劑的制法與湯劑不同之處在于將細辛、桂枝兩味藥提取揮發(fā)油，一般桂枝含油量約為1.50%；細辛約為2.75%。為不損失其它成分，故藥渣加入白芍等水煮。含醇溶性的半夏、干姜用70%乙醇滲漉提取。,45,其余白芍等四味用煮提法提取三次。第一次加水8倍量，煮沸2h。第二、三次各加水6倍量，煮沸1h。濾取三次藥液，濃縮至1000ml，然后配制成合劑。為提高合

23、劑質量，加增溶劑如吐溫-80等，并確定麻黃總堿，揮發(fā)油等含量標準。,46,本品名為“水”而實際上是含揮發(fā)油等成分的乙醇溶液，一般則列為酊劑之列。系由宋·《太平惠民和劑局方》中藿香正氣散改而成。[處方] 蒼術160g，陳皮160g，厚樸（姜制）160g，白芷240g，茯苓240g，大腹皮240g，生半夏160g，甘草浸膏20g，廣藿香油1.6ml，紫蘇葉油0.8ml,藿香正氣水,47,[功能] 解表化濕，理氣和中。[主治]

24、外感風寒，內傷濕滯，頭痛昏重，脘腹脹痛，嘔吐泄瀉。[用法用量] 振搖后口服，一次5～10ml，一日2次。溫開水送服。,48,[注釋] （1）原方十一味：大腹皮，白芷，紫蘇，茯苓（去皮）各一兩，半夏曲，白術，陳皮（去皮），厚樸（去粗皮，姜汁炙），苦桔梗各二兩，藿香（去土）三兩，甘草（炙）二兩半。,49,以（上）為細末，每服二錢。水一盞，姜三片，棗一枚，同煎至七分，熱服。如欲汗出，衣被蓋，再煎并服。新方十味，即原方去桔梗；并且其中三味改用

25、提取物以定量加入，即甘草浸膏，藿香用廣藿香油，紫蘇用紫蘇葉油。另外，白術換蒼術；半夏曲用生半夏；引藥去大棗?？梢妼υ幏阶隽诵抻啠⒂缮ㄖ笊ⅲ└臑轸畡?。,50,（一）新制劑開發(fā)研究概括起來可分為三類： 即 基礎研究 臨床研究 產品開發(fā)研究,二、中藥新制劑的開發(fā)研究,51,1.選題：確定“證”、“病”是選題的依據。例如：胸痛之“證”與冠心病，心肌梗

26、塞，肺炎，胸膜炎等“病”有共性。根據擬攻的“證”、“病”，可以選定待開發(fā)研究的課題。,（二）新制劑的開發(fā)研究,52,（1）傳統(tǒng)古方； （2）民間有效的驗方； （3）名老中醫(yī)和醫(yī)院臨床的驗方； （4）現代醫(yī)藥文獻的成果報道； （5）隨“證”立題組方； （6）移置產品； （7）篩選新藥； （8）原有產品更新。,制劑

27、新產品選題有如下8個方面,53,（1）可行性調查：包括疾病發(fā)生和發(fā)展的變化規(guī)律，市場變化預測等。（2）方藥分析：對擬供選題的單方或復方進行理論分析和工藝預測，原料資源和設備供應的可能性等。,在選題過程中應注意以下問題,54,（3）現有技術條件估計。（4）確定選題時，應熟習新藥審批與管理有關條例。（5）妥善組織不同學科的協(xié)作。,55,（1）處方設計類型：一般可以按照“辯證立法，以法統(tǒng)方，據方選藥”的原則，選出具體相應方劑。例如生

28、脈散制成生脈注射液、生脈口服液；安牛黃丸設計的清開靈注射液。,2.處方設計,56,a.精選藥物及藥味數量：精選藥物的目的在于充分發(fā)揮藥物成分的多效性和綜合作用。,（2）處方設計內容與問題①處方藥物選擇,57,如復方黃連對金葡菌代謝的影響過程中，發(fā)現黃連能強烈抑制細菌呼吸和核酸合成，黃柏對細菌RNA的合成有強烈抑制作用，大黃對細菌的乳酸脫氫酶抑制最強，甘草則阻止細菌DNA的代謝特別顯著。,b.組方選藥結合劑型的給藥途經,58,此方制成

29、丸劑或散劑口服應用，可影響細菌的多種代謝，抗菌效果理想。但如制成注射劑，則黃連中小檗堿能與甘草酸或大黃中的鞣質結合沉淀，在制備過程中被過濾除去，從而影響療效。因此，組方選藥應當重視傳統(tǒng)劑型的應用經驗，結合給藥途徑及制劑工藝因素。,59,例如，補中益氣湯主治脾胃虛弱，中氣不足等，具有調整小腸蠕動等作用，方中升麻、柴胡能增強余藥的作用，去此二藥對腸蠕動作用即明顯減弱，但單用升麻、柴胡時，則無上述作用。,c.重視藥物的配伍和協(xié)同作用,60,

30、近年來，總丹參酮治療多種化膿性感染療效肯定。最早有《肘后方》，其中含有丹參的方劑皆用豬脂煎成膏，內服或外用，這些制劑后來逐漸罕用，可能因為丹參的脂溶性成分在水浸出制劑中不能充分提出，致使丹參對瘡瘍的療效長期忽視。,②賦形劑的選擇,61,選用適宜溶媒提取丹參中脂溶性成分總丹參酮，制成片劑及軟膏應用，不僅重視了丹參“排膿止痛、生肌長肉”的功能，而且發(fā)展應用于骨髓炎，急性扁桃體炎療效顯著。,62,劑量與療效相關。 中藥煮散

31、通常取用湯劑藥材（飲片）的1/3～1/5劑量，即能呈現原方的療效。 某些中藥改制成注射劑后，濃度低，用量局限且偏小，體外抗菌效價低，動物實驗治療無療效。,③藥物劑量,63,中藥劑量變化，有可能出現功能轉向。如：銀花連翹輕用解表，重用解毒。如：三七少量服用（每天三次，每次一片），有強壯及改善血液循環(huán)作用，臨床用以預防心臟病及腦血管意外；但是大量使用（每天三次五片）對各種血證有較顯著的止血作用。,64,劑型與藥效相關

32、。（1）發(fā)掘和發(fā)展其新應用。①復方具有藥物的多效性，協(xié)同作用或拮抗作用。,3.選擇適宜的劑型,65,②制劑對藥物分散程度與療效關系的運用。如:散劑是研為細粉或極細粉的，除內服應用外，點敷或噴撒給藥具特色。,66,如: 用新型腸溶衣材料研制的胃腸分溶性補脾益腸丸，治療慢性結腸炎、潰瘍性結腸炎等有顯著療效。,③中藥制劑重視賦形劑的作用與緩釋劑型的制備與應用,67,如: 藥物蒸汽療法，如貫眾、防風浴有預防與治療感

33、冒作用。 煙熏劑不僅用于驅滅蚊蠅，預防疾病，還有局部煙熏療法。 艾葉熏對一般常見化膿性細菌有抑制作用。,④中藥劑型氣態(tài)給藥的形式,68,近年來，藥物呈氣體分子狀態(tài)供鼻吸入。作用于嗅覺細胞或經肺吸收起局部或全身作用，有“氣體分子藥劑學”之稱。中醫(yī)認為“肺主氣，開竅于鼻”，“鼻為肺之竅，其氣上通于腦，下行于肺”，“肺通百脈”等。,69,我國古代鼻腔給藥早有應用，如熏香、鼻聞劑等。

34、 隨著對鼻腔吸收藥物進行深入研究，鼻腔給藥途徑有可能發(fā)揮全身治療作用，已經成為國內外重視研究和開發(fā)的給藥途徑新領域。,70,如： 小劑量麥角注射液穴位注射，產婦臨產時出血少，產后出血率也低。,⑤穴位給藥,71,血府逐瘀湯注射劑，靜脈滴注治療急性彌漫性血管內凝血重癥患者，其效果比肝素、潘生丁及低分子右旋醣酐治療死亡率低。 （3）新輔料、新技術的應用,（2）研究高效，速效的新制劑,72,①信息研究：

35、 標準規(guī)格方面可查閱中國藥典，外國藥典，部頒標準，地方標準，新藥審批及藥品管理等文件。 生產工藝方面可調查收集同類或相近產品的處方，工藝與新設備資料的報道等。,4.制劑工藝設計內容與程序,73,a.藥物名稱、來源、產地、鑒別、成分；b.物理化學性狀，藥材成分的結構特性；c.藥材有效成分的穩(wěn)定性，有效成分對濕、熱、光及生產過程的穩(wěn)定性，pH值范圍，對包裝材料的貯存要求等。,74,d.藥理特征與醫(yī)療用藥要求

36、，包括藥材的藥性、活性成分的藥理作用、治療范圍、作用部位、毒副作用、藥材活性成分的多效性、協(xié)同或拮抗作用等.,75,②在組方選藥的基礎上，設計制劑工藝。③工藝設計注意事項：根據“證”、“病”治療的需要，充分發(fā)揮藥材中復合成分的多效性和復方制劑的綜合效用。,76,若藥料中所含的有效成分是一類或幾類化合物，在制備時不一定提取純度越高藥效越好，需多方面綜合考慮。 若是制備注射劑，藥料提取精制則應做到純度較高。,（2）提取

37、方式,77,中藥復方常是群藥共煎，煎煮時若藥液中含有酸性成分，常可使生物堿類弱堿性成分溶解度增大。,①溶出和再吸附,78,制劑中，由于選用的工藝方法不當，可導致某些成分分解。,②分解,79,揮發(fā)油或其它揮發(fā)性成分，在煎煮濃縮過程中，易揮發(fā)損失。如當歸芍藥湯中，蒼術醇和β-桉醇的含量，分別為藥材的0.8%和1.0%，制成流浸膏后，含量分別0.04%和0.14%。,③揮發(fā),80,復方藥共煎時，各成分能相互作用產生沉淀，若濾過除掉則影響療效

38、。,④藥材成分間相互作用,81,群藥共煎時，某些成分相互作用，產生新的物質。如麻黃湯中的麻黃堿能與桂皮醛、氰基苯甲醛類成分作用產生新化合物，現己分離出單體，且具原成分類似的藥理作用。,⑤藥材成分相互作用，產生新物質,82,（1）原輔料質量標準：原料的品種、規(guī)格，逐步制定原料的主要成分含量測定方法和含量標準。（2）半成品質量標準：指中藥制劑生產過程中的階段性產物。只有標定了半成品質量標準，才能保證成品的質量標準。,5.建立質量控制方法：

39、,83,①常規(guī)檢查： ②鑒別：包括顯微鑒別，理化鑒別或植物成分定性分析等； ③含量測定：特別劇毒成分制定含量測定方法； ④生物測定：內容包括毒性，熱原，溶血，生物效價試驗等； ⑤衛(wèi)生學標準。,（3）成品質量標準,84,也稱基礎藥理研究，包括藥效學、毒理學、藥代動力學等方面研究。（1）藥效學研究：包括主要藥效研究、一般藥理研究及復方制劑中多種組分對藥效或毒副作用影響的研究。,6.臨床前藥理研究,85,全身性用藥的

40、毒理學研究包括 急性毒性試驗、長期毒性試驗。此外尚有特殊毒理研究。 毒理學研究的主要任務是闡明藥物毒性強度，毒性發(fā)展過程是否可逆，能否防治，治療安全范圍等。,（2）毒理學研究,86,主要研究藥物在動物體內的吸收速率、吸收程度、在體內重要器官的分布和維持情況及排泄的速率和程度。,（3）藥代動力學研究,87,7.新制劑穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性是考核制劑質量與制劑組方成分的性質、配伍、賦形劑與賦加劑的應

41、用、制劑工藝、包裝與貯藏密切相關。8.新藥臨床研究：即臨床藥理研究，包括臨床試驗與臨床驗證。,88,[處方] 紅參100g、麥冬200g、五味子100g[制法] 以上三味，粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用65%乙醇作溶劑，浸漬24小時后進行滲漉，收集游漉液約4500ml，減壓濃縮至約250ml，放冷，加水400ml稀釋，濾過，另加60%糖漿300ml適量防腐劑，并調節(jié)pH至規(guī)定范圍，調整總量至1000ml，攪勻，靜置，

42、濾過，灌封，滅菌，即得。,9.舉例 生 脈 飲,89,本品為紅參、麥冬、五味子提取物制成的滅菌水溶液，每ml相當于紅參0.1g、麥冬0.312g、五味子0.156g。[處方]人參100g、麥冬312g、五味子156g注射用水適量。[制備工藝],生脈注射液,90,將去蘆的紅參，切成薄片或碎成細粒，置于回流提取器，加入5～6倍量95%藥用乙醇浸泡，過夜，于水浴上加熱，回流提取2h，傾出提取液。反復提取數次，直至提取液經薄層

43、層析檢查無明顯色點時為止。取紅參提取液于低溫（0～4℃）放置48h后，濾過，濾液于水浴上回收乙醇，低溫貯存供配液用。,（1）紅參的提取,91,五味子用水漂洗后，置于提取器內，用水蒸氣蒸餾法收集餾液約156ml，低溫保存?zhèn)溆谩Ｋ幵诱麴s水適量，煎煮三次，每次約30min。,（2）五味子提取,92,收集三次煎出液，濾過，濾渡減壓濃縮至糖漿狀，再加入95%乙醇，使含醇量達92%，攪勻，低溫放置過夜，濾過，濾液回收乙醇并減壓濃縮至糖漿狀，加入五

44、味子蒸餾液156ml及適量注射用水，使達300ml，放置過夜，濾過，濾液中加入適量活性炭，攪拌，于水浴上加熱30min取下稍冷，濾過至澄明，供配液用。,（2）五味子提取,93,麥冬用水漂洗后，加蒸餾水煎煮提取三次，每次各為60、40、40min，收集三次煎出液，以下按五味子水煎液處理法操作，醇沉處理兩次后，加適量注射用水，濾過至澄明，供配液用。,（3）麥冬的提取,94,將五味子、麥冬提取液分別用40%氫氧化鈉液調至pH7，然后合并，加入

45、紅參提取液，攪勻，加注射用水至1000ml，再用40氫氧化鈉液調節(jié)pH7.5，減壓過濾至澄明，裝入適宜容器內，熱處理30min，待藥液冷卻后，置低溫處放置過夜。,（4）注射液的制備,95,此時藥液pH值略有下降，再滴加適量40%氫氧化鈉液調至pH7.5，減壓過濾，繼用微孔濾膜（0.65μm）濾過至澄明。灌封于2ml安瓿中，100℃流通蒸氣滅菌30min，即得。,96,（1）性狀：本品為棕黃色澄明的水煎液。（2）鑒別：①呈色反應：取本品

46、2ml,置于帶塞試管中，用力振搖1min，產生多量蜂窩狀泡沫，放置10min，泡沫無顯著消失（皂苷）。,[質量檢查],97,取本品滴于濾紙或薄層板，先在紫外線熒光燈下（254nm）觀察，然后滴加10%三氯化鋁甲醇溶液，干燥后，呈黃色斑點，于紫外線熒光燈下觀察，顯現明顯熒光。（黃酮苷類）。取本品1 ml加10%α-萘酚乙醇溶液數滴，搖勻，沿管壁滴加濃硫酸0.5 ml，兩液界面呈現紫色環(huán)（糖類）。,98,取本品約5 ml，置蒸發(fā)皿內，于水

47、浴上蒸干，加95%乙醇1 ml，攪拌，使溶，取上層液供點樣用。取微量點樣器點樣3～5μl于硅膠G板上，用氯仿-甲醇-水（80∶20∶2∶）為展開劑，傾斜上行展開15cm，取出揮去展開劑，噴10%磷鉬酸乙醇液顯色劑，于120℃加熱5min，呈顯藍色斑點，層析譜不得不得少于12個色斑。,②薄層層析,99,②澄明度：按中國藥典（2005年版）附錄注射劑澄明度檢查法，但改用白色底板進行檢查，應符合規(guī)定。③安全試驗：無菌試驗、熱原檢查，家兔（

48、ml/kg）,溶血試驗（兔血法）、刺激性試驗、過敏性試驗、急性毒性、長期毒性試驗均應合格。 鉀鹽含量亦應在限度之內。,（3）①pH值應為5.5～7.0。,100,成品室溫留樣考核一年以上，其性狀、鑒別、澄明度、pH值、無菌、熱原、溶血、刺激性、含量測定應符合規(guī)定。,④穩(wěn)定性試驗,101,本品中所含成分較復雜，難以一一測定其含量，鑒于人參中皂苷為已知活性成分，故多以皂苷為指標，以人參二醇皂苷元或人參皂苷Re為標準品，

49、采用薄層層析—比色法、雙波長薄層掃描法等進行含量測定。本品每ml含人參總皂苷不得少于1.35mg。,（4）含量測定,102,[功能與主治] 益氣復脈，養(yǎng)陰生津、用于氣陰兩虧，心悸氣短，脈微自汗。[用法與用量] 供肌肉注射或靜脈滴注。用量遵醫(yī)囑。[規(guī)格] 2ml；5ml。[貯藏] 置閉光容器內，密封保存。,103,①方劑來源：處方系由生脈散（飲）而來，始見于金元時代李東恒著《內外傷辨惑論》，沿用至今，其劑量比例亦各有不同。1972年

50、天津南開醫(yī)院將生脈散研制成注射液，1977年四川醫(yī)學院藥廠進行研究，并生產。,[注釋],104,方中用人參補肺益氣以生津為主，輔以麥冬養(yǎng)陰清熱以生津，佐以五味子斂肺止汗生津。 三藥合用具有一補、一清之功，共盛益氣養(yǎng)陰，生津止渴，固表止汗之效，使氣復津回，汗止而陰存。,②方藥分析,105,由于五味子水提取液酸性較大，其pH值約為2左右，在加熱混合時能導致皂苷水解，故此注射液采用分別提取與精制工藝。本品的澄明度不易合格

51、，加入0.4%量的吐溫-80，有助于澄明度。但靜脈滴注給藥，不得添加吐溫-80，這給注射劑工藝帶來一定難度。,③制劑工藝評述,106,人參的提取除用95%乙醇為溶媒外，亦有應用75%乙醇為溶媒的，提取液須經二次醇沉（含醇量達85～92%）處理。麥冬與五味子分別選用水煮醇沉工藝，盡可能地反映中藥湯劑傳統(tǒng)煮提工藝的特點。,,107,近年來，本品的臨床應用日趨廣泛。心肌梗塞中醫(yī)辨證多屬氣虛血瘀，急性心肌梗塞或迸發(fā)心源性休克時，不同程度上都有氣