合理用藥—藥物臨床應(yīng)用的一點體會黃艾平

1、合理用藥—藥物臨床應(yīng)用的一點體會,湖南省人民醫(yī)院藥學部 黃艾平 主任藥師,1,2,臨床常見革蘭氏陰性菌、陽性菌特性,3,,由 慢 到 快,5%,0%,10%,18%,21%,,厭氧菌,,兼性厭氧,,兼性需氧,,需氧菌,,專性需氧,13%,,爆發(fā)點,空氣組成：78% N2，21% O2，0.03% CO2,氧含量,需氧菌（18～21%）：說明生長、代謝旺盛、繁殖速度也較快、消耗物質(zhì)快，主要以大量的菌體影響為

2、主，對藥敏感兼性需氧（10 ～18% ）：說明微生物多途徑產(chǎn)能（需氧、酵解或并存），生長較快專性需氧（5～21%） ：說明幾乎只有需氧氧化產(chǎn)能途徑，對環(huán)境的適應(yīng)性極強，生長速度隨環(huán)境變化大，對藥物易耐受。兼性厭氧（5～10%） ：能適應(yīng)多變環(huán)境，生長較快，與環(huán)境有關(guān)，對藥物不敏感厭氧菌（0～5%） ：以酵解供能為主，生長慢，主要以毒素影響為主,4,5,抗菌藥物：具有抑制或殺滅病原菌能力的化學物質(zhì)。,人體,抗菌藥物,致病菌,耐藥,

3、抗菌藥物,吸收分布代謝排泄,不良反應(yīng),吞噬免疫,感染治病,6,7,不同種類抗菌藥物的作用機制,8,青霉素類：◆殺菌作用強、毒性低、價廉◆新品種抗菌譜廣（氨芐西林，對不產(chǎn)酶的腸桿菌屬、沙雷氏菌和普通變形桿菌等G-桿菌有效）◆青霉素G大劑量CSF濃度高◆ 過敏反應(yīng)率高注意：絕大部分都是鈉鹽或鉀鹽，所以需特別注意對血管的刺激性、PH的改變和心功能的影響,9,青霉素類,10,頭孢菌素類：◆ 頭孢菌素類是一類廣譜半合成抗生

4、素，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點◆根據(jù)抗菌譜、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對G-桿菌的抗菌活性不同，頭孢菌素分為四代注意：對凝血功能的影響,11,頭孢菌素類,,13,碳青霉烯類：◆廣譜：覆蓋G+、G-菌（包括綠膿桿菌）和厭氧菌，但對屎球菌、嗜麥芽窄食單胞菌天然耐藥◆ 對產(chǎn)ESBL和AmpC酶高度穩(wěn)定◆可以被金屬酶、KPC等水解注意：不適用于輕中度感染，更不可作為預防用藥,

5、不同碳青酶烯之間的比較,14,,,,厄他培南：1.半衰期較長，11.4h, Qd～B id; 2.毒性不大，可以用于3個月以上的嬰兒； 3.對銅綠、鮑曼效果不佳。,由 低 到 高,由 低 到 高,由 低 到 高,碳青霉烯類,出現(xiàn)中樞癥狀：幻覺、譫妄、錯覺狀態(tài)、驚厥、癲癇發(fā)作、麻痹、休克停藥48小時后幻覺一般消失，停用10～12小時后譫妄可能消失。單次劑量越大出現(xiàn)中樞癥狀可能性越大，所以一般不增加

6、單次劑量，寧可增加用藥次數(shù)。,15,16,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑類：◆細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶ESBL是對β -內(nèi)酰胺類抗生素最常見也是最重要的耐藥機制?！?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身抗菌作用弱，但可以和青霉素或頭孢菌素類抗生素聯(lián)合使用，和細菌產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶結(jié)合，使酶失活，從而保護青霉素或頭孢菌素類抗生素不被細菌產(chǎn)的滅活酶水解，擴大抗菌譜，增強抗菌活性。,17,頭霉素類：◆抗菌譜與二代頭孢相似，抗菌活性略差◆對ESBL穩(wěn)定◆

7、抗厭氧菌活性增強Eg：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾單環(huán)類（單酰胺類）-氨曲南 ：◆窄譜抗生素，不覆蓋G+細菌和厭氧菌◆對G-細菌良好活性，包括腸桿菌科細菌和綠膿桿菌氧頭孢烯類-拉氧頭孢：◆抗菌譜廣，覆蓋綠膿桿菌和脆弱擬桿菌；對G+細菌效果差,18,氨基糖苷類：◆ 抗菌譜主要針對需氧革蘭陰性桿菌◆典型的濃度依賴型抗生素◆耳、腎毒性較大◆口服吸收差；多數(shù)經(jīng)腎臟排泄◆酸性環(huán)境中作用減弱注意：耳毒性與鈣離子濃度有很大關(guān)

8、系,19,大環(huán)內(nèi)脂類：作用機理：抑制蛋白質(zhì)的合成，是細菌繁殖期快速抑制劑?！糁гw、衣原體感染的首選藥物◆抗菌譜窄◆覆蓋需氧G+和G-菌、部分厭氧菌、非典型病原體◆不同品種間交叉耐藥性◆堿性環(huán)境中抗菌活性較強，故尿路感染時要堿化尿液◆血藥濃度低，在前列腺濃度相對較高◆藥物不易透過血腦屏障,20,四環(huán)素類：◆廣譜抗生素；覆蓋G＋、G－細菌、非典型病原體、多數(shù)厭氧菌；◆口服、靜脈、局部應(yīng)用；◆不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、肝毒性

9、、兒童使用影響牙齒和骨骼注意：對鈣的吸收、沉積以及骨形成有很大影響,21,氟喹諾酮類：◆ 抗菌譜廣，覆蓋G＋、G－、非典型病原體、結(jié)核菌◆半衰期長，服藥次數(shù)減少，患者依從性好◆組織分布廣，組織穿透力強◆多數(shù)有口服和注射劑型，口服吸收好，利于序貫治療◆過敏反應(yīng)少◆患者耐受良好(但某些品種出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)已撤市)◆中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多◆影響軟骨發(fā)育，兒童不宜◆藥物相互作用，如茶堿、華法林等◆交叉耐藥，耐藥上升快◆

10、可能影響生態(tài),22,糖肽類萬古霉素(穩(wěn)可信) 、去甲萬古霉素和替考拉寧（他格適）：◆主要作用于G＋球菌◆對MRSA/PRSP/腸球菌保持良好的抗菌活性◆是MRSA 感染的經(jīng)典治療◆VRE（耐萬古霉素腸球菌）◆GISA（糖肽類中度敏感金葡菌）有增加趨勢◆不良反應(yīng)有腎毒性、過敏反應(yīng)（紅人綜合征）,萬古霉素,萬古霉素的不良反應(yīng)： 局部腫脹、靜脈炎、耳毒性、腎毒性、呼吸抑制、肝毒性、血液毒性（罕見粒細胞↓）、代謝影響（糖

11、代謝）、過敏、休克、紅人癥、藥熱、藥疹、皮膚粘膜綜合征、二重感染,23,萬古霉素,藥物熱可能出現(xiàn)的時段。發(fā)生在用藥過程中30分鐘，多伴藥疹，如果皮溫高、有熱汗出，精神好，可暫時不停藥，繼觀，體溫可達42℃，感覺不是很熱。發(fā)生在用藥后30分鐘，一般皮溫不高，但感覺內(nèi)熱、煩躁，應(yīng)積極降溫。出現(xiàn)在用藥過程中3、5、7、10天后，每天發(fā)燒一次，持續(xù)1小時左右，體溫可能≥39℃，積極降溫。出現(xiàn)在停用后3---10天，持續(xù)高溫38～40℃，

12、積極降溫。,24,25,林可霉素和克林霉素：◆抗菌譜與紅霉素類似，抗G＋為主◆克林霉素抗菌作用強于林可霉素◆克林霉素對厭氧菌活性好◆不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，腹瀉發(fā)生率高◆可發(fā)生偽膜性腸炎,26,氯霉素：◆人類發(fā)現(xiàn)的第一個廣譜抗生素◆抗G－細菌活性大于抗G＋細菌◆可引起骨髓抑制、再障、灰嬰綜合癥等嚴重不良反應(yīng)◆臨床上已很少應(yīng)用,27,多粘菌素：◆針對G-細菌◆腎毒性明顯，較少全身用藥◆由于泛耐株的出現(xiàn)，重新評價多

13、粘菌素的價值磷霉素：◆覆蓋G+和G-細菌，包括葡萄球菌屬、腸桿菌科、綠膿桿菌和部分厭氧菌；和其他抗菌藥物無交叉耐藥；蛋白結(jié)合率低,,28,絕大部分抗真菌藥物肝毒性比較大，對電解質(zhì)的要求比較高，電解質(zhì)紊亂時對心臟的毒性相對較高在電解質(zhì)紊亂時，抗真菌藥物引起心臟毒性幾率更大。所以在考慮使用抗真菌藥物之前，必須先糾正電解質(zhì)紊亂，,抗真菌,29,抗生素,抗生素的療效和副作用與內(nèi)環(huán)境的改變有很大的關(guān)系青霉素類：絕大部分都是鈉鹽或鉀鹽，所

14、以需特別注意對血管的刺激性、PH的改變和心功能的影響頭孢類：需特別注意對凝血功能的影響碳青酶烯類：不適用于輕中度感染，更不可作為預防用藥(>與說明書不同，說明書預防、治療),30,抗生素,氨基糖苷類：耳毒性與鈣離子濃度有很大關(guān)系四環(huán)素類：對鈣的吸收、沉積以及骨形成有很大影響喹諾酮類：需注意肝毒性、腎毒性、橫紋肌溶解對韌帶的損傷、對物質(zhì)代謝的影響，特別是血糖異常改變、光毒性（不僅藥要避光，人也要防止暴曬）,31,局部感染→

15、菌血癥→敗血癥→膿毒血癥→重度膿毒血癥（出現(xiàn)呼吸血壓體溫異常）→全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS） →多器官功能障礙綜合癥（MODS） →膿毒性休克（血壓持續(xù)降低）全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）：是指感染或非感染因素作用于機體而引起的一種難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)綜合癥；SIRS發(fā)展的最終結(jié)果為多器官功能障礙綜合癥（MODS）全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）:1998年美國全美胸外科年會提出,感染,藥物治療必須保證安全、有效安全：1

16、.藥品本身安全：藥物不良反應(yīng)對人體的損傷在可控范圍之內(nèi)； 2.病理狀態(tài)下對藥物的反應(yīng)在可控的范圍，特別是肝腎功能損傷 有效：1.藥品本身的質(zhì)量、選擇適宜性對因?qū)ΠY 2.機體的病理生理不影響藥物療效，如電解質(zhì)酸堿改變,32,,33,當抗生素很強，但效果不佳的時候、或CRP，TCP降下來又馬上升上去，這個時候必須考慮全身炎癥反應(yīng)，繼而不是加強抗菌，而是必須考慮抗炎抗

17、毒，減少甚至暫?？股?抗生素選用的品種、用量必須與機體的免疫功能相適應(yīng),微生物：陽、陰、厭、真啟用抗生素：先殺后抑降階或停用抗生素：先抑后殺,34,抗菌藥物,嚴密監(jiān)控肝腎功能: 嚴密監(jiān)控肝腎功能至今還沒有一個統(tǒng)一、明確的標準。一般要求用藥前、用藥中、停藥后肝腎功能有個比對； 嚴密監(jiān)控一般在用藥后3天，與用藥前比對； 一般監(jiān)控5—7天，或根據(jù)藥物對肝腎的

18、影響而定（甲亢、結(jié)核）例如：抗結(jié)核藥引起肝損：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍：觀察，是否為一過性改變 升高2倍：聯(lián)合用藥減一、更換 升高2.5 ～ 3倍：必須暫停，護肝，等肝功能恢復后,35,,糾蛋白糾酸中毒不宜長期使用（易導致電解質(zhì)紊亂、出現(xiàn)利尿劑抵抗）,36,,利尿劑,及早、足量使用，癥狀緩解后減停急性發(fā)作時，禁用降尿酸藥已服用降尿酸藥者出現(xiàn)急性

19、發(fā)作不需停藥或逐漸減量降尿酸藥物不僅沒有抗炎止痛作用，而且還會使血尿酸下降過快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng),六、痛風的治療：——急性痛風性關(guān)節(jié)炎治療的注意事項,37,【注意事項】 1．本品不能控制痛風性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因為本品促使尿酸結(jié)晶重新溶解時可再次誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀。2．本品必須在痛風性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后(一般在發(fā)作后兩周左右)方開始應(yīng)用。3．服

20、藥期間應(yīng)多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。4．本品用于血尿酸和24小時尿尿酸過多，或有痛風石、或有泌尿系結(jié)石及不宜用促尿酸排出藥者。5．本品必須由小劑量開始，逐漸遞增至有效量維持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐漸減量，用最小有效量維持較長時間。6．與排尿酸藥合用可加強療效。7．用藥前及用藥期間要定期檢查血尿酸及24小時尿尿酸水平，以此作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)。8．有腎、肝功能損害者及老年人應(yīng)謹慎用藥，并應(yīng)減少一日用量。9

21、．用藥期間應(yīng)定期檢查血象及肝腎功能。【孕婦及哺乳期婦女用藥】禁用。原則上禁用于痛風急性期,別嘌呤醇,38,禁用于心肌梗死早期有嚴重低血壓，收縮壓≤100mmHg及心動過速時嚴重貧血、青光眼、顱內(nèi)壓增高已知對硝酸甘油過敏者禁用于同時使用了西地那非的患者，會使硝酸甘油的降壓作用（肺動脈高壓臨床實際應(yīng)用時當西地那非擴血管降壓效果不明顯時，往往加用硝酸甘油，這時必須從小劑量開始）收縮壓≤100mmHg使用硝酸甘油可能會使血壓出現(xiàn)難以

22、逆轉(zhuǎn)的↓；心梗出現(xiàn)心動過速時使用可能出現(xiàn)加重供血不足，加重心絞痛；使用時注意血容量。,39,,硝酸甘油,新活素用于抗心衰，有降壓、利尿作用。適用于血容量充足的，前提是血壓偏高，EF＞55。收縮壓低于90禁用。停用后降壓作用持續(xù)2～3小時，幅度20～30mmHg.左西孟旦用于抗心衰，有一定的強心作用，適用于血壓偏低的、血容量偏低的，EF＜55，脈壓差＜20。用新活素的時候，及時開放雙通道，用鹽水或多巴胺，收縮壓110mmHg時開始。不

23、管是新活素還是左西孟旦都必須及時糾正電解質(zhì)，酸堿，不然效果不好。,40,新活素、左西孟旦,新活素：心活素、凍干重組人腦利鈉肽,禁用：心源性休克、收縮壓≤90mmHg使用時收縮壓≤110mmHg應(yīng)減量或停用，同時用0.9﹪NS維持血容量、血壓（可以用多巴胺），停藥后一般作用持續(xù)2小時降壓，可能降至90～80 mmHg.所以在使用新活素時最好用雙通道，維持血壓。,41,新活素：心活素、凍干重組人腦利鈉肽,禁用：心源性休克、收縮壓≤90m