樸明淑三氧作用原理與臨床應(yīng)用

1、醫(yī)用三氧技術(shù)與心腦血管性疾病吉林省前衛(wèi)醫(yī)院神經(jīng)介入中心樸明淑,中國是全世界卒中發(fā)病率最高的國家,GBD 2010卒中專家在對全球卒中疾病負擔進行了系統(tǒng)分析后，得出了卒中的發(fā)病率數(shù)據(jù)并繪制成下幅地圖，從圖可知，中國是全世界卒中發(fā)病率最高的國家,,,中國是全球卒中疾病負擔最嚴重的國家,卒中危害我國國民健康之巨眾所周知《卒中回眸2013》中的這一段話對其進行了高度總結(jié)。,,——卒中回眸2013,講座主要內(nèi)容,一講 什么是微循環(huán)

2、二講 卒中和微循環(huán)的關(guān)系三講 臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究四講 臭氧治療卒中安全有效,,5,,一講 什么是微循環(huán),,改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要措施 特異性治療指針對缺血損傷病理生理機制中某一特定環(huán)節(jié)進行的干預。 近年研究熱點為改善腦血循環(huán)的多種措施及神經(jīng)保護的多種藥物 。,改善腦血循環(huán)的常見治療措施,溶栓 靜脈溶栓動脈溶栓抗血小板抗凝降纖,為什么“再通≠再灌注”？

3、,“無復流”現(xiàn)象導致的微循環(huán)障礙是導致這一現(xiàn)象的重要原因之一,什么是微循環(huán)？,“微循環(huán)”的概念于1954年美國第1屆國際微循環(huán)會議上正式提出,1、微循環(huán)的定義歷盡變遷,微循環(huán)定義為直徑小于150μm的血管包括符合定義 的小動脈、毛細血管和小靜脈 微循環(huán)包括所有由于管壁缺少肌纖維、對增加的壓有反應(yīng)的動脈、靜脈和毛細血管,Levy,G, et al. Circulation. 2001;104:735-740.,2、

4、大腦的微循環(huán)極為豐富，尤其是皮質(zhì),1mm3,50cm,10cm2,1mm3的腦皮質(zhì)中所包含的微循環(huán)的血管總長度約為50cm、面積約為10cm2,Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 2–11.,3、腦血管床是微循環(huán)最重要的完整組成部分,腦微循環(huán)表面積巨大，是個極大的網(wǎng)絡(luò)。,腦血管床是微循環(huán)最重要的完整組分。,Yasemin G, et al. J. Neurochem.

5、 2012, 123(Suppl. 2): 2–11.,4、微循環(huán)的基本功能是物質(zhì)交換,篩孔（fenestration）,,,微循環(huán)不僅是整體循環(huán)系統(tǒng)的末梢部分，也是許多器官中獨立的功能單位微循環(huán)和微淋巴管一起組成微循環(huán)功能單元，承擔血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換，能量、信息傳輸，承擔血液流通、分配、組織灌注，以及一系列反饋調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機制,微循環(huán)也被稱為——人體的“第二心臟”,物質(zhì)交換,擴散 濾過和重吸收

6、 吞飲,,方式包括,5、微血管內(nèi)皮細胞是組成血腦屏障的基本骨架,微血管和周圍組織關(guān)系密切，微血管的內(nèi)皮細胞形成血腦屏障完整的血腦屏障可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學意義,15,,二講 卒中和微循環(huán)的關(guān)系,,1、卒中的定義和危險因素,腦卒中定義：急性起病、由于腦局部血液循環(huán)障礙所導致的神經(jīng)功能缺損綜合征。INTERSTROKE：10個可控

7、危險因素解釋了90%的卒中風險,O'Donnell MJ, et al. Lancet. 2010;376:112-23.,2、卒中多種危險因素易損傷腦微循環(huán),研究證實，高膽固醇和高血壓均會引起腦微循環(huán)的炎癥反應(yīng)和促栓作用，從而損傷微循環(huán)，,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,3、腦缺血對微循環(huán)血流影響最顯著,將17只10-12周的豬分別分為對照組、單側(cè)夾閉、雙側(cè)夾閉、雙

8、側(cè)夾閉+低血壓共四組，夾閉頸動脈3h后開顱監(jiān)測不同管徑血管的血流情況，結(jié)果顯示：不管是單側(cè)夾閉還是雙側(cè)夾閉，腦缺血對微循環(huán)血流影響最顯著,,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,4、腦血流的情況隨著缺血時間的延長持續(xù)加重,研究核磁共振觀察夾閉不同時間頸動脈血流對腦組織血流的影響，研究發(fā)現(xiàn)，夾閉時間越長，對腦組織血流影響越大,Turgay Dalkara, et al. Journa

9、l of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 2091–2099,5、卒中急性期腦微血管密度和直徑變化顯著,一項研究納入2009年10月到2010年4月共15個急性卒中患者，在發(fā)病后4.5小時內(nèi)行腦磁共振血管造影術(shù)，觀察急性期腦毛細血管密度和直徑的變化,,毛細血管密度降低,毛細血管直徑增加,6、缺血性卒中時，微血管內(nèi)白細胞粘附 顯著增加，損傷內(nèi)皮功能障礙,Stroke 2000

10、;31;1153-1161,圖A.對照組微靜脈中極少見白細胞；圖B與C.腦梗死模型組微靜脈中白細胞顯著增加單箭頭為單個白細胞，雙箭頭為白細胞聚集,在缺血期或缺血1-3 h后的再灌期，內(nèi)皮細胞和多形核白細胞(PMNLs)上粘連分子的表達或氧化關(guān)鍵蛋白質(zhì),7、缺血性卒中可導致微血管壁損傷，從而 破壞血腦屏障,A：正常的腦微循環(huán)，內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞通過基底膜緊密相連，血腦屏障完整B：梗死后，內(nèi)皮細胞通透性增加C: 毛細血管后微

11、靜脈的內(nèi)皮細胞表達白細胞粘附受體，白細胞粘附引起內(nèi)皮細胞通透性增加D: 基底膜崩解，血液成分外漏,Thromb Res. 2000 May 1;98(3):73-81,8、卒中的多種機制均導致微循環(huán)損傷,,卒中損傷微循環(huán),三講 臭氧治療卒中的作用原理及臨床研究,,1、臭氧改善微循環(huán)作用原理,促進血液循環(huán)及為缺血組織供氧，增高氧的代謝水平,脂質(zhì)氧化物（LOPs）能夠引起抗氧化酶的上調(diào),誘導氧化應(yīng)激蛋白的釋放，使膽紅素、

12、CO和NO共同激活環(huán)狀環(huán)磷腺苷擴張血管,改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成[21],氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物質(zhì)，增加血管彈性[20],1,（一） 作用原理,26,2、提高血氧飽和度，激活紅細胞代謝,M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 1271–1275.,作為細胞內(nèi)重要信使分子， 過氧化氫作用于不同的血細胞，紅細胞清除大部分過氧化氫，谷胱甘肽迅速氧

13、化為GSSG，細胞對GSH/GSSG比值下降極為敏感，由于GSSG被排除或補GSH-R還原為GSH糾正失衡，抗壞血酸或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）捐助電子轉(zhuǎn)為NADP+，激活磷酸戊糖途徑，其中葡萄糖-6 -磷酸脫氫酶（G6PD）是關(guān)鍵酶，已確定小量ATP的形成但顯著增加。。,由于細胞內(nèi)pH值輕微下降的（波爾效應(yīng)）和/或增加2,3 -二磷酸甘油酸（2,3-DPG）使血紅蛋白氧解離曲線右移，提高紅細胞輸氧能力，向缺血組織中釋放氧

14、氣。在改善外周動脈阻塞性疾病供氧方面已得到臨床驗證。,臭氧治療后隨著紅細胞柔韌性的提高，血液流變特性的改善，通過實驗證明了這一點。Verrazzo等報道血液體外經(jīng)臭氧處理后回輸或收集外周閉塞性動脈?。≒OAD）患者血液樣本，在紅細胞膜上發(fā)生了輕微的過氧化反應(yīng)，使細胞膜的可塑性和通透性增強，從而使膜的流動性增加；此外，隨著膜表面的負電荷增加，紅細胞的沉降率隨之降低，由于纖維蛋白原含量減少而血漿粘滯度降低。,3、抑制炎癥反應(yīng),過氧化氫進入血

15、液單核細胞細胞漿，通過釋放若干細胞因子，引起干擾素IFNβ及γ、白細胞介素—2、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1、IL-7、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF-α）轉(zhuǎn)化生長因子β1等釋放抗炎癥反應(yīng).。,4、內(nèi)皮細胞及血管系統(tǒng)的影響,在臭氧化血液回輸期間，在體內(nèi)LOPs接觸內(nèi)皮細胞后很快消失，V.Bocci 等研究40µg/ml 和 80 µg/ml 濃度臭氧對人類血管內(nèi)皮細胞的影響，培養(yǎng)顯示人類血管內(nèi)皮細胞生成的

16、NO+隨臭氧劑量的增加而明顯增加，具有明顯依賴性； 臭氧化血液具有提高PGI2 和血管生成素作用，改善血管舒張作用。,5、清除自由基作用,適量的臭氧和過氧化氫等氧化劑能誘導抗氧化酶的過度表達從而清除生理和病理過程中形成的自由基，這是生物氧化療法的基礎(chǔ)。,6、給缺氧組織提供ATP,臭氧治療可迅速清除由于腦組織局部供氧不足而引起的水腫，從而避免瘢痕的產(chǎn)生，而腦細胞水腫和瘢痕的形成是產(chǎn)生偏癱的主要原因。,7、對血小板的影響 Bocci等

17、研究證實，合適濃度的臭氧可改變正常血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成過程中，臭氧通過生成過氧化氫能促使其向解體的方向轉(zhuǎn)化。,1、臭氧可顯著改善腦梗死患者血流學指標,35例腦梗死患者，分析臭氧注射后血液學變化情況，結(jié)果顯示，臭氧治療后，全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)、變形指標、血漿黏度、血細胞比容及纖維蛋白原均有明顯下降，差異均有顯著性,現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生2007年23卷第2期:229-230,,（二） 臨床研究,,數(shù)據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

18、 彭凱潤,“臭氧自血回輸治療急性腦梗死的MRI, MEP和NISHH的研究” 相關(guān)數(shù)據(jù)如下。,治療前后患者梗死灶ADC值（*10-5mm2·s-1）,治療前后患者運動誘發(fā)電位波幅（mv）,數(shù)據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤,治療前后患者梗死灶面積（cm2）,,,,數(shù)據(jù)來源：廣州軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 彭凱潤,該研究表明,臭氧治療急性腦梗死可以明顯改善臨床癥狀臨床療效可以通過降低運動誘發(fā)電位的潛伏期、提高波幅得到初步

19、驗證腦梗死病灶面積大小改變與臨床癥狀改善無相關(guān)臭氧可能通過增加腦組織APT,抗氧化、減輕腦水腫等機理保護腦細胞、阻止遠隔損害而對急性腦梗死產(chǎn)生良好的治療作用。,四講 臭氧治療卒中安全有效,,大自血療法安全性,德國醫(yī)學界于1980年組織了644名專家對以往557萬余例使用醫(yī)用臭氧治療的患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)僅有40例出現(xiàn)過敏反應(yīng)等副作用，發(fā)生率為7/100萬。 大份額自體血液回輸療法最早由德國Wolff發(fā)明,至今全球1

20、00多萬人次接受該項治療,未發(fā)現(xiàn)嚴重毒副作用發(fā)生。,大自血療法安全性,臭氧及產(chǎn)物進入體內(nèi)擴散和充當化學信使引起的生物反應(yīng)：增加紅細胞內(nèi)2,3-DPG的水平，改善血液循環(huán)和氧氣輸送到缺血組織，改善整體代謝，由于提高氧氣輸送，通過上調(diào)抗氧化系統(tǒng)和誘導HO-1糾正慢性氧化應(yīng)激，輕度激活免疫系統(tǒng)，通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善患者精神狀態(tài)和避免急性或遠期損害發(fā)生。,總結(jié),改善腦血循環(huán)是卒中治療的重要手段，而大動脈再通≠組織再灌注，微循環(huán)障