卵巢高反應(yīng)人群的標(biāo)準(zhǔn)化管理

1、卵巢高反應(yīng)人群的標(biāo)準(zhǔn)化管理 ——循證探索,靳鐳，徐蓓華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖中心,提 綱,卵巢高反應(yīng)與OHSS風(fēng)險(xiǎn)卵巢高反應(yīng)人群促排策略卵巢高反應(yīng)人群扳機(jī)策略卵巢高反應(yīng)人群OHSS預(yù)防策略,卵巢高反應(yīng),卵巢高反應(yīng)是指卵巢對(duì)Gn刺激異常敏感，發(fā)生多卵泡發(fā)育。目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)多定義為獲卵數(shù)>15或E2峰值>3000pg/ml。,

2、多囊卵巢綜合癥 年輕 低體重或低BMI 免疫高敏 既往卵巢高反應(yīng)史 既往OHSS史,卵巢高反應(yīng)人群,Human Reproduction Update, 2014, 20: 124–140,卵巢高反應(yīng)增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)及周期取消,,Human Reproduction Update, 2014,20:370–385,AMH，AFC----預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)的有效指標(biāo),Hum Reprod Update 17: 46, 2011,A

3、FC v/s AMH to predict hyper-response(ROC),Hum Reprod 2011;26:3123–3129,不同指標(biāo)預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)的切點(diǎn)值,AMH（>35pmol/l 即5 ng/ml)較AFC（>19）具有更高的靈敏度和特異度。,卵巢高反應(yīng)與OHSS發(fā)生,卵泡數(shù)：至少存在13個(gè)≥11mm 卵泡時(shí)，中度OHSS風(fēng)險(xiǎn)增加至少存在25個(gè)≥11mm 卵泡時(shí)，重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)增加E2水平：

4、扳機(jī)日血清雌激素水平超過4,000 pg/ml重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)增加,Papanikolau et al (2006), Shapiro et al (2005),卵泡數(shù)及扳機(jī)后血清hCG水平對(duì)重度OHSS 的預(yù)測(cè),Shapiro et al (2005),提 綱,卵巢高反應(yīng)與OHSS卵巢高反應(yīng)人群促排策略卵巢高反應(yīng)人群扳機(jī)模式卵巢高反應(yīng)人群OHSS預(yù)防策略,高反應(yīng)人群的促排卵治療,誘發(fā)排卵：模仿正常的生理周期，誘發(fā)單卵泡發(fā)

5、育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS發(fā)生。,誘發(fā)排卵方案,口服藥物：LE vs CCGn: 低增方案 vs 遞減方案,克羅米芬——“PCOS無排卵”患者一線用藥,D3～5天給藥,50mg/ d 共5天不敏感者每周期遞增50 mg/ d ,最高劑量為250 mg/ d“CC 抵抗”:連續(xù)3 個(gè)周期失敗 (約20 %～25 %) 。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30 %～40 %多胎妊娠率

6、（幾乎均為雙胞胎）：5%,cc是順式（En）、反式異構(gòu)體（Zn）的消旋混合物，兩者比例為38%和62%,,競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)下丘腦和垂體ER,,阻止內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋,,刺激內(nèi)源性GnRH釋放,,促進(jìn)腦垂體分泌FSH及LH,,誘發(fā)排卵,,作用機(jī)制,來曲唑:第三代芳香化酶抑制劑,作用機(jī)制：中樞：非甾體芳香化酶抑制劑－雌激素下降－解除雌激素對(duì)下丘腦和垂體的抑制外周：卵巢局部雄激素增加，增加FSH受體表達(dá)，對(duì)FSH敏感性增加，IGF-1等自分泌

7、和旁分泌因子表達(dá)增加D3～5天給藥, 2.5～5mg/d，共5天無直接雌激素和抗雌激素作用，避免CC促排卵中常見的對(duì)子宮內(nèi)膜的不良效應(yīng)，半衰期短（45h）,來曲唑 vs 克羅米芬在PCOS患者應(yīng)用的療效比較,隨機(jī)雙盲多中心研究750例PCOS患者給予最多5個(gè)周期LE或CC促排治療LE累積排卵率（61.7%）高于CC組（48.3%） 活產(chǎn)率（27.5%）高于CC組（19.1%）兩組間多胎妊娠率無差異（3.4% v

8、s 7.4%）,,來曲唑作為一線促排卵治療的效果至少與克羅米芬相當(dāng)，甚至更優(yōu)。,N Engl J Med. 2014,10;371:119-29,誘發(fā)排卵方案,口服藥物：LE vs CCGn促排: 低增方案 vs 遞減方案,低劑量緩慢遞增方案,低劑量緩慢遞增方案,遞減方案,遞減方案,遞增方案 vs 遞減方案 (RCT),,,,Hum Reprod 18:1626, 2003,高反應(yīng)人群促排卵治療,誘發(fā)排卵：模仿正常的生理周期，誘

9、發(fā)單卵泡發(fā)育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS發(fā)生。,高反應(yīng)者IVF方案的選擇,降調(diào)方案的選擇：GnRH激動(dòng)劑 vs 拮抗劑扳機(jī)方案的選擇：hCG vs GnRHa,GnRH agonist 長方案,30年歷史，經(jīng)典方案，廣泛使用GnRHa的應(yīng)用防止過早LH峰，降低取消率，使卵泡發(fā)育同步，增加獲卵率。同時(shí)也增加了Gn用藥及OHSS的風(fēng)險(xiǎn)自1980年GnRHa應(yīng)用以來，重度OHSS的風(fēng)險(xiǎn)增

10、加了6倍,GnRH拮抗劑 Vs GnRH激動(dòng)劑（作用機(jī)理）,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體,flare-up效應(yīng) 受體降調(diào),,GnRH激動(dòng)劑,GnRH拮抗劑,激動(dòng)劑長方案,拮抗劑方案,,GnRH拮抗劑 Vs GnRH激動(dòng)劑（卵泡發(fā)育）,GnRH拮抗劑方案的優(yōu)勢(shì),有效預(yù)防LH峰，作用快速可逆沒有激發(fā)效應(yīng)，無需提前抑制垂體，療程簡(jiǎn)化，更接近生理過程避免因垂體降調(diào)、卵巢過度抑制所致的卵巢低反應(yīng)、慢反應(yīng)治療周期短，用藥少募集卵泡少，E2水平低

11、 降低OHSS發(fā)生可選擇GnRH激動(dòng)劑扳機(jī),,,,,,,World wide survey,,,,,,Results of 179,300 IVF treatment cycles (262 centers from 68 countries ) for PCOS patients,GnRH拮抗劑的妊娠結(jié)局（Meta 分析）,Cochrane Database Syst Rev

12、（2011）：共納入45 RCTs ，7511例患者5:CD001750.,與長方案相比，拮抗劑顯著降低OHSS發(fā)生率；其活產(chǎn)率、繼續(xù)PR有降低的趨勢(shì)(無顯著差異）,流產(chǎn)率兩者相似。,Al-Inany et al, Cochrane Database Syst Rev 11;(5):CD001750, 2011,GnRH拮抗劑在高反應(yīng)人群的應(yīng)用,Meta 分析（拮抗劑vs長方案）：,Human Reproduction Update,

13、 2011,17(4):435,與長方案相比，臨床妊娠率無差異，但拮抗劑方案顯著減少重度OHSS發(fā)生。,提 綱,卵巢高反應(yīng)與OHSS卵巢高反應(yīng)人群促排策略卵巢高反應(yīng)人群扳機(jī)策略卵巢高反應(yīng)人群OHSS預(yù)防策略,hCG 觸發(fā)排卵,,hCG糖基化幅度大于LH,,hCG具有比LH更長半衰期,,hCG具有更高的效能（6倍于LH),hCG被用于代替LH峰trigger,,hCG模式圖,hCG 觸發(fā)排卵,60年歷史半衰期長，持續(xù)的促

14、黃體效應(yīng)以及黃體期高水平E2和P，增加OHSS的風(fēng)險(xiǎn),GnRH拮抗劑方案可選擇GnRH激動(dòng)劑扳機(jī),選擇激動(dòng)劑扳機(jī)的理論基礎(chǔ) 作用時(shí)間短，24-48h作用消失與GnRH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，受濃度和親和力的影響GnRHa扳機(jī)的原理： -通過“flare-up”效應(yīng)誘發(fā)內(nèi)源性LH峰，促使卵母細(xì)胞成熟 -同時(shí)釋放FSH峰，更接近生理LH的半衰期少于hCG,對(duì)黃體的刺激作用較hCG弱，可能減少OHSS的發(fā)生。,扳機(jī)

15、后LH 與hCG 清除比較,Fauser et al, 2002,使用GnRHa扳機(jī)預(yù)防PCOS患者OHSS,GnRH agonists vs hCG 扳機(jī)臨床結(jié)局,,Griesinger et al, Human Reprod Update 12: 159, 2006,GnRHa ：臨床妊娠率降低，孕早期丟失增加,GnRH agonists vs hCG 扳機(jī)臨床結(jié)局薈萃分析,Youssef et al, Cochrane Datab

16、ase Syst Jan 19;(11):CD008046, 2011,11 RCTs (n = 1055) GnRH agonist versus HCG trigger ： OHSS 發(fā)生率 ：0-2.6% vs 3%OR = 0.10 (95% CI = 0.01 to 0.82) * 活產(chǎn)率 :12% vs 30%OR = 0.44 (95% CI

17、 = 0.29 to 0.68) * 繼續(xù)妊娠率 :22% vs 30%OR = 0.45 (95% CI = 0.31 to 0.65) *,,,,獲卵數(shù), MII率, 受精率和胚胎質(zhì)量評(píng)分無顯著性差異

18、 (Griesinger 2006)兩項(xiàng)研究GnRH 激動(dòng)劑組MII 卵母細(xì)胞率顯著增加 (GnRH 激動(dòng)劑誘發(fā)FSH峰?) (Hu

19、maidan 2005; 2009)冷凍復(fù)蘇周期胚胎著床率，妊娠率和活產(chǎn)率無明顯差異 (Griesinger 2007)供卵者通過GnRHa或hCG trigger可獲得相同的妊娠率

20、和著床率 (Melo 2009; Sismanoglu 2009; Galindo 2009;Bordi 2009; Erb 2009; Hernandez 2008; Acevedo 2006),GnRHa trigger妊娠結(jié)局差的可能原因? 卵子質(zhì)量差?,,Not likely !,14hGn

21、RHa stimulated LH surge Natural LH surge 4h 20h

22、 14h 20h 0 24h 48h,Itskovitz

23、 1991; Hoff 1983; Westergarard 2007,,可能原因 ?黃體功能缺陷 ?,? 黃體功能缺陷 ? GnRH誘發(fā)的LH峰持續(xù)時(shí)間短，24~36h，幅度更低，無平臺(tái)期LH總量減少 與自然LH峰比，血LH水平減少75%，分別為 1.5 IU/l vs 6 IU/lE2，P水平低 GnRH-a扳機(jī)雌激素水平下降 50%，卵泡液孕酮水平低 25%黃體期短贈(zèng)卵研究表明

24、，GnRH-a扳機(jī)5.2天vs.hCG10.2天vs.自然周期14天,GnRHa扳機(jī)妊娠結(jié)局差的可能原因,GnRHa誘發(fā)的LH峰所引起的促黃體信號(hào)不足，導(dǎo)致黃體功能缺陷,,,GnRH激動(dòng)劑誘發(fā)排卵周期如何支持黃體,增加E2/孕酮給藥的劑量和持續(xù)時(shí)間，直至早孕期GnRHa trigger+改良LPS方案： GnRHa后35小時(shí)給予hCG1500IU支持黃體‘‘dual trigg

25、er’’方案 ——限于低OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者,GnRH激動(dòng)劑誘發(fā)排卵周期通過增加E2/孕酮給藥的劑量支持黃體: 2 RCT,Humaidan et al. HR 2009; 24: 2389,納入對(duì)象為高反應(yīng)患者,GnRHa 扳機(jī)結(jié)合低劑量hCG支持黃體: 多中心研究,275例高反應(yīng)患

26、者，拮抗劑方案GnRHa trigger+改良LPS方案：GnRHa后35小時(shí)給予hCG1500IU支持黃體hCG 日E2 水平 : 12000 pmol/l獲卵數(shù)： 17.8 ± 8.4臨床妊娠率: 41.8%僅2例發(fā)生OHSS(0.72%),Stamatina et al. HR 2013; 28: 2529-2536,“dual trigger’’在高反應(yīng)患者中的應(yīng)用,利用GnRHa trigger減少OHS

27、S風(fēng)險(xiǎn)利用低劑量hCG trigger 進(jìn)行黃體功能的補(bǔ)救。需警惕OHSS的發(fā)生僅限于低OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者（卵泡數(shù)<20,E2<4000pg/ml),“dual trigger’’在卵巢高反應(yīng)人群中的應(yīng)用1,納入人群： 高OHSS風(fēng)險(xiǎn) (>20個(gè)卵泡，E2>2500 pg/ml, 繼往OHSS病史）拮抗劑方案+新鮮周期囊胚移植 Dual-trigger組(182例):4 mg leuprolid

28、e +低劑量hCG(200pg/ml,P>15ng/ml）,Fertil Steril 2011;95:2715-17,,“dual trigger’’在卵巢高反應(yīng)人群中的應(yīng)用,雙重trigger組妊娠結(jié)局優(yōu)于其他組，僅1例發(fā)生晚發(fā)OHSS（妊娠后）,“dual trigger’’在卵巢高反應(yīng)人群中的應(yīng)用2,患者 (102例): 高OHSS風(fēng)險(xiǎn) (>13個(gè)11mm以上卵泡，E214mm時(shí)給予Ganirelix 0.25mg直

29、至hCG日。 雙trigger組：1mg leuprolide +1000IU rhCG trigger（34例） GnRHa trigger組：1mg leuprolide trigger（68例）,Fertil Steril 2012;97:1316-20,,“dual trigger’’在卵巢高反應(yīng)人群中的應(yīng)用,雙重trigger組胚胎著床率，臨床妊娠率和活產(chǎn)率明顯增加。雙重trigger組僅1例輕度OH

30、SS發(fā)生，GnRHa trigger組0例發(fā)生OHSS.,Fertil Steril 2012;97:1316-20,高反應(yīng)者agonist 扳機(jī)后全胚冷凍 ——減少OHSS 的有效途徑,Griesinger et al (2010),減少早發(fā)及晚發(fā)OHSS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免激動(dòng)劑扳機(jī)可能導(dǎo)致的黃體功能不足,高反應(yīng)者激動(dòng)劑扳機(jī)OHSS發(fā)生,雖然高反應(yīng)者采用拮抗劑方案+GnRH 激動(dòng)劑扳機(jī)+全胚冷凍可

31、減少OHSS發(fā)生，但仍有重度OHSS發(fā)生的病例報(bào)道。需警惕：該方案并不能完全消除OHSS發(fā)生。,Ling et al. (2014), Fatemi et al. (2014),提 綱,卵巢高反應(yīng)與OHSS卵巢高反應(yīng)人群促排策略卵巢高反應(yīng)人群扳機(jī)策略卵巢高反應(yīng)人群OHSS預(yù)防策略,卵巢高反應(yīng)人群OHSS預(yù)防策略,減少多卵泡發(fā)育：選擇低劑量促排，推遲啟動(dòng)時(shí)間 周期取消，全胚冷凍 減少hCG 劑量 Coasting

32、二甲雙胍 白蛋白,羥乙基淀粉 卵泡抽吸,IVM 芳香化酶抑制劑 GnRH拮抗劑應(yīng)用 卡麥角林,減少FSH啟動(dòng)劑量,Human Reproduction Update, 2014, 20: 124–140,推遲啟動(dòng)時(shí)間（同濟(jì)醫(yī)院資料）,納入標(biāo)準(zhǔn)：本院2011.7-2012.12期間GnRH-a長方案降調(diào),達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)卵泡直徑≤5mm，血清LH＜3IU/L，E2≤30ng/ml研究組：給予HMG 75IU qod預(yù)處理

33、，推遲啟動(dòng)時(shí)間至平均竇卵泡直徑>6mm或者連續(xù)使用一周（4支）后rFSH啟動(dòng)（672周期）對(duì)照組：降調(diào)后直接予以rFSH促排（672周期,兩組之間按照年齡,卵巢儲(chǔ)備,卵泡大小進(jìn)行1:1匹配）,IVF相關(guān)參數(shù)比較,＞14mm卵數(shù)、HCG日＞16mm卵數(shù)、獲卵數(shù)、MII、2PN、受精率、可用胚胎數(shù)、著床率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推遲組Gn使用時(shí)間短，Gn使用總量低，HCG日E2值較非HMG預(yù)刺激組低（P＜0.01）,注：mean.

34、dif為預(yù)處理組-對(duì)照組差值的平均值,IVF臨床結(jié)局比較（同濟(jì)醫(yī)院資料）,減少hCG 劑量,與10000IU相比，5000IU hCG能有效誘發(fā)排卵,不影響妊娠結(jié)局 Fertil Steril 2004;82:841–6更低hCG

35、有效劑量的報(bào)道：21 例高OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者；HCG 2500 IU，無中重度OHSS發(fā)生，13 例妊娠 (61.9%) ， 3例雙胞胎 RBMOnline 2007 ;14: 6822000IU hCG獲卵率低

36、 Fertil Steril 1987,48, 958–96rhCG VS uhCG:妊娠率和OHSS率相當(dāng)，500 mg rhCG重度OHSS發(fā)生率高于250mg組 （3.4%vs1.1%）,Cochrane Database

37、 Syst Rev 2005;(2):CD003719,Coasting,1993年由Sher提出：當(dāng)有30％卵泡直徑超過15mm，血E2＞6000pg/ml,總卵泡數(shù)＞30個(gè)時(shí)，終止Gn使用，而繼用GnRH-a，當(dāng)E2＜3000pg/ml時(shí)注射HCG。 Sher報(bào)道51例病人Coasting時(shí)間＞6天無一例OHSS發(fā)生。 Coasting>3天，E2 <1,000 pg/ml ，預(yù)示不良

38、妊娠結(jié)局 Hum Reprod 2005;20(11):3167-72. Cochrane review （2011）： 16 studies (4 met the criteria) 結(jié)論： 沒有足夠證據(jù)證實(shí)coasting 能有效預(yù)防 OHSS:

39、 OR = 0.53 (95% CI = 0.23 to 1.23) 但coasting組獲卵數(shù)明顯低于對(duì)照組： OR = -3.92 (95% CI -4.47 to -3.37)

40、 Cochrane Database Syst Rev. 201115:CD002811,二甲雙胍在IVF中的應(yīng)用,,,,,,,Hum Reprod 21:1387, 2006,Metformin does not improve IVF pregnancy (OR = 1.29; 95% CI = 0.84–1.98) or live birth (OR = 2.02, 95% CI = 0.98–4.14

41、)rates, but reduces the risk of OHSS (OR = 0.21; 95% CI = 0.11–0.41, P < 0.00001).,Eight RCTs were included,強(qiáng)的松在預(yù)防OHSS中的應(yīng)用,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，內(nèi)異癥降低VEGF表達(dá)，抑制血管舒張，阻止血管通透性的增加，減輕滲出 預(yù)防OHSS,fertil steril 78:529-33;2002,,,,,,,,白蛋白： 一

42、種血漿結(jié)合蛋白，增加血漿膠體滲透壓。與OHSS發(fā)生相關(guān)的血管活性物質(zhì)相結(jié)合，加快有害物質(zhì)的清除。 價(jià)格貴，傳染血液傳播性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。羥乙基淀粉：第３代血漿代用品，有效維持膠體滲透壓，改善循環(huán)和器官灌注。 非生物制劑，能避免血液制品的潛在風(fēng)險(xiǎn)如病毒感染等問題，費(fèi)用低廉，來源方便 ——可作為白蛋白的替代預(yù)防OHSS,靜脈用藥預(yù)防OHSS

43、,白蛋白，羥乙基淀粉HES預(yù)防OHSS的有效性評(píng)估,Nine RCTs 1660 (albumin vs placebo) 487 (HES vs placebo),There was borderline evidence of benefit with albumin in OHSS prevention.There was good evidence to support the use of HES in the pre

44、vention of OHSS in high risk patients.,Cochrane Database Syst Rev. 2011；16;(2):CD001302.,同濟(jì)醫(yī)院資料,納入標(biāo)準(zhǔn)：卵巢高反應(yīng)，卵泡數(shù)≥20個(gè)治療組：478例 強(qiáng)的松（促排Gn5日后用）,羥乙基淀粉(采卵后用） 新鮮周期移植（231例）:獲卵20~25

45、 全胚冷凍（247例）：獲卵>25對(duì)照組：412例 新鮮移植（92例） 全胚冷凍（320例）,,,用藥組及對(duì)照組IVF相關(guān)指標(biāo)比較,治療組及對(duì)照組OHSS發(fā)生率,OHSS發(fā)生率（%）,黃體期GnRH拮抗劑應(yīng)用,納入人群： 高OHSS風(fēng)險(xiǎn) (hCG日>20個(gè)≥11 mm卵泡，不愿取消鮮胚移植）新鮮周期囊胚移植，根據(jù)有無早期OHSS癥狀分為：

46、 研究組(22例): 有早期OHSS癥狀，取卵后5日給予ganirelix 0.25mg 3日 對(duì)照組(172例)：無早期OHSS癥狀，未給予拮抗劑 兩組繼續(xù)妊娠率，活產(chǎn)率，孕齡，新生兒體重及畸形率均無明顯差異。22例患者均未發(fā)展為重度OHSS.,Hum Reprod 2013;28(7):1929-42.,,黃體期應(yīng)用GnRH拮抗劑降低OHSS發(fā)生,Hum Reprod 2013;28(7):1929-42

47、.,卡麥角林,Cabergoline抑制VEGF受體-2磷酸化，阻斷VEGF誘導(dǎo)的血管通透性增加，達(dá)到預(yù)防OHSS的作用。,Cabergoline（-）,卡麥角林在預(yù)防OHSS中的應(yīng)用（Meta分析）,共納入8項(xiàng)RCT研究Meta分析結(jié)果：卡麥角林降低中重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)，不影響臨床妊娠率及獲卵數(shù)。目前缺乏其對(duì)活產(chǎn)率，流產(chǎn)率及新生兒影響的數(shù)據(jù)。,Fertil Steril 2014,101:664-675,有爭(zhēng)議的預(yù)防策略,選擇