醫(yī)學(xué)生物學(xué)

1、（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變,染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是染色體發(fā)生斷裂，然后是斷裂片段的重接。斷裂的片段如果在原來的位置上重新接合，稱為愈合或重合。染色體斷裂后未在原位重接，斷裂片段移動(dòng)位置與其他片段相接或者丟失，稱染色體重排(chromosomal rearrangement)。,1．染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述方法,簡式：對(duì)染色體結(jié)構(gòu)的改變只用其斷裂點(diǎn)來表示詳式：在簡式基礎(chǔ)上還需要描述染色體重排類型,46，XY，重排類型(染色體號(hào))(斷裂點(diǎn))

2、,46，XY，重排類型(染色體號(hào))(重排染色體組成),2.染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型,（1）缺失（del):指染色體斷裂后,斷片丟失的 現(xiàn)象。 ①末端缺失 染色體某臂的末端斷裂后，斷片丟失（一次斷裂） 無著絲粒斷片丟失。,,末端斷片丟失,,斷裂點(diǎn),簡式：46，XX，del （1）（q21）,畸變符號(hào),染色體總數(shù),性染色體組成,畸變?nèi)旧w號(hào),斷裂點(diǎn),詳式：46，XX，del（1）（p

3、ter→q21：）,畸變符號(hào),染色體總數(shù),性染色體組成,畸變?nèi)旧w號(hào),重排染色體帶的組成,q21,,,舉例：人的1號(hào)染色體的長臂2區(qū)1帶發(fā)生了斷裂，其遠(yuǎn)側(cè)段（q21 → qter )丟失，造成末端缺失，兩種表示方式如下：,1號(hào)染色體,②中間缺失染色體的同一個(gè)臂上發(fā)生了兩次斷裂，兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間的片段丟失（兩次斷裂）,5,,中間片段丟失,,,斷裂點(diǎn),q21,,q24,丟失,舉例：3號(hào)染色體長臂上的q21和q24發(fā)生斷裂和重接，這

4、兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間的片段丟失(中間缺失)。,描述如下：簡式：46,XX(XY),del(3)(q21q24)詳式： 46,XX(XY),del(3)(pter q21::q24 qter),,,,,3號(hào)染色體,（2）重復(fù)（dup）一個(gè)染色體上某一片段增加了一份以上的現(xiàn)象，造成該片段的基因多了一份或幾份。,,形成的原因：同源染色體之間的不等交換或 染色單體之間的不等交換造成

5、。,染色體發(fā)生兩次斷裂后，兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間的片段旋轉(zhuǎn)180度后重接，造成染色體上基因順序重排。,(3)倒位（inv）,①臂內(nèi)倒位一條染色體的某一臂上發(fā)生了兩次斷裂，中間的片段旋轉(zhuǎn)180度重接。,,p34,,p22,p34,p22,,,,舉例：如1號(hào)染色體p22和p34同時(shí)發(fā)生了兩次斷裂，兩斷點(diǎn)之間的片段旋轉(zhuǎn)180度后重接，形成了一條臂內(nèi)倒位的染色體。描述：,簡式:46,XX(XY),inv(1)(p22p34)

6、 詳式:46,XX(XY),inv(1)(pter→p34::p22→p34::p22→qter),,p34,,p22,1號(hào)染色體,②臂間倒位一條染色體的長臂和短臂各發(fā)生了一次斷裂，中間斷片顛倒后重接，形成了一條臂間倒位染色體。,斷裂點(diǎn),,,舉例 ：4號(hào)染色體的p15和q21同時(shí)發(fā)生了斷裂，兩斷裂點(diǎn)之間的片段倒轉(zhuǎn)后重接，形成臂間倒位染色體。這種結(jié)構(gòu)畸變的描述如下簡式：46，XX(

7、XY),inv(4)(p15q21)詳式: 46，XX(XY),inv(4)(pter→p15::q21→p15::q21 →qter),,,,p15,q21,,q21,,,p15,,4號(hào)染色體,(4) 易位（t）：一條染色體的斷片移接到另一條非同源染色體臂上，這種結(jié)構(gòu)畸變稱為易位。易位分為兩種：即相互易位和羅伯遜易位,①相互易位,指兩條染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，斷片交換位置后重接，形成兩條衍生染色體，相互易位如只是位置的改變而不造

8、成染色體片段的增減時(shí)，稱為平衡易位。,,舉例： 2號(hào)染色體長臂2區(qū)1帶 和5號(hào)染色體長臂3區(qū)1帶 同時(shí)發(fā)生斷裂，兩斷片 交換位置后重接，形成 兩條衍生染色體。 該結(jié)構(gòu)畸變的描述：簡式： 46，XX(XY),t(2;5)(q21;q31)詳式： 46，XX(XY),t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;

9、 5pter→5q31::2q21→2qter),2號(hào),5號(hào),,,2q21,5q31,2q21,5q31,,,5q31,2q21,,,der(5),der(2),②羅伯遜易位（著絲粒融合）兩個(gè)近端著絲粒染色體在著絲粒部位發(fā)生斷裂后，兩者的長臂在著絲粒處接合在一起。形成一條衍生染色體，兩個(gè)短臂構(gòu)成的小染色體丟失。,舉例：14號(hào)染色體短臂的1區(qū)1帶（14p11)和21號(hào)染

10、色體的長臂1區(qū)1帶（21q11)同時(shí)發(fā)生斷裂兩條染色體帶有長臂的片段相互連接成一條衍生染色體。,,,14p11,21q11,21q11,14p11,,,,形成的衍生染色體含： 21q11→qter節(jié)段和14p11 →qter節(jié)段，其余的部分丟失。,簡式：45，XX(XY)，-14,-21,+ t (14;21)(p11;q11)詳式：45，XX(XY)，-14,- 21 ,+ t (14;21)

11、 (14qter→14p11 ::21q11 →21qter),,（5）環(huán)狀染色體(r)：一條染色體的長臂和短臂同時(shí)發(fā)生斷裂，含著絲粒片段的兩端發(fā)生重接，形成環(huán)狀染色體。斷點(diǎn)以遠(yuǎn)的片段丟失。,描述 ： 簡式：46,XX(XY),r(1)(p32q31) 詳式： 46,XX(XY),r(1)(p32→q31),（1號(hào)染色體）,,,p32,q31,（6）雙著絲粒染色體(dic) 兩條

12、染色體同時(shí)發(fā)生一次斷裂后兩個(gè)具有著絲粒的片段的斷端相連接，形成了一條雙著絲粒染色體。,,9號(hào),1號(hào),描述簡式：46,XX(XY),-1,+dic(1;9)(p36;p24)詳式:46,XX(XY),-1,+dic(1;9)(1qter→1p36::9p24 →9qter),,p36,,p24,(7)等臂染色體(i) 一條染色體的兩個(gè)臂在形態(tài)、遺傳結(jié)構(gòu)上完全相同，稱為等臂染色體，是由于染色體著絲粒發(fā)生了橫裂造成的。,,著絲點(diǎn)橫裂

13、,,,,,,,,,課堂討論： 某婦女多次流產(chǎn)，做遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其9號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶和長臂3區(qū)1帶之間的片段發(fā)生了位置的顛倒，問該婦女發(fā)生的是哪種形式的結(jié)構(gòu)畸變？并寫出她的簡式和詳式核型。,答案: 該婦女9號(hào)染色體發(fā)生了臂間倒位,簡式核型：46，XX，inv (9)(p21q31),詳式核型：46，XX，inv (9) (pter→p21::q31 →p21:: q31 →qter),討論： 染色體檢查中發(fā)

14、現(xiàn)某男子染色體發(fā)生了如下畸變 , 即 46，XY，del（10）（q13q31）試說明該男子核型有何異常？并寫出其詳式核型。,詳式核型： 46，XY，del (10) (pter →q13::q31 →qter),答案：該男子10號(hào)染色體發(fā)生了中間缺失,討論： 某男子4號(hào)染色體與6號(hào)染色體發(fā)生了相互易位， 4號(hào)染色體斷裂點(diǎn)為p13， 6號(hào)染色體斷裂點(diǎn)為p21，兩斷片交換位置后重接，寫出其簡式核型和詳式核型。,答案：簡式核型：4

15、6，XY, t ( 4 ; 6 )(p13;p21),詳式核型： 46，XY, t ( 4 ; 6 )(4pter→4p13::6p21 →6qter ; 6pter →6p21 ::4p13 →4qter),染色體是遺傳物質(zhì)基因的載體，當(dāng)染色體發(fā)生畸變時(shí)，由于涉及的基因較多，因此受累個(gè)體將出現(xiàn)先天性多發(fā)畸形，智力發(fā)育障礙，生長發(fā)育遲緩以及流產(chǎn)或死胎等臨床癥狀。,（三）

16、染色體病,由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的疾病稱為染色體病(chromosomal diseases)，由于染色體病多表現(xiàn)為多種臨床癥狀的綜合征，又稱為染色體異常綜合征(chromosomal aberration syndrome)。染色體病達(dá)100多種。,1、常染色體病,常染色體病(autosomal disease)是指由常染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。常染色體病有著共同的臨床表現(xiàn)，如智力低下，生長發(fā)育遲緩，可伴有五官、四肢

17、、內(nèi)臟及皮膚等方面的異常。,（1）21三體綜合征（先天愚型）,最初是由英國醫(yī)生Down首先描述了此病，故又稱Down綜合征，1959年由法國細(xì)胞學(xué)家證實(shí)該病多了一條21號(hào)染色體。（新生兒發(fā)病率約1/800） 核型：47, XX（XY）, +21,主要臨床特征：智力低下；生長發(fā)育遲緩，出生時(shí)身長、體重低于正常兒；特殊面容，小頭、耳位低、眼距寬、眼角上斜、鼻梁低平、口常張開、舌大且常伸出口外，又稱“伸舌樣癡呆”；多發(fā)畸形，約

18、50%為先天性心臟病；趾間距寬，通貫掌頻率高。,,先天愚型形成原因： 多由于母親卵細(xì)胞形成中，減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生了21號(hào)染色體不分離，形成含有24條染色體的卵子，與正常的精子受精后形成。高齡孕婦生該病患者的風(fēng)險(xiǎn)增高。 （40歲產(chǎn)婦比25歲產(chǎn)婦高出10倍）,體細(xì)胞,卵細(xì)胞,卵細(xì)胞,女性,卵細(xì)胞,精子,受精卵（先天愚型患者）,（2）18三體綜合征,,,,1961年證實(shí)患者多了一條18號(hào)染色體，女嬰患

19、者多于男嬰（3：1）。 核型： 47, XX(XY), +18,主要臨床特征：生長發(fā)育障礙，出生體重低，智力低下，肌張力亢進(jìn)，眼裂小，眼距寬，有內(nèi)眥贅皮，眼球小，耳位低，下頜小，后枕骨突出，胸骨短小，95%患者伴有先天性心臟病，室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖不全。具有特殊握拳姿勢(shì)。,（3）13三體綜合征,1966年證實(shí)本病多了一條13號(hào)染色體， 發(fā)病率為1/5000～1/7000，女性患病多于男性。患兒多在1～6個(gè)月內(nèi)死亡。,核

20、型：47, XX(XY), +13,主要臨床特征：出生時(shí)體重低，生長發(fā)育障礙，嚴(yán)重的智力低下；嚴(yán)重畸形如小頭，前額低斜，前腦發(fā)育缺陷(無嗅腦)，眼球小，或無眼球；2/3唇裂、腭裂；耳位低，耳廓畸型，常有耳聾；80%以上伴有先天性心臟病。,（4）5p-綜合征（貓叫綜合征）,發(fā)病率為1/50000，1964年證實(shí)本病是5號(hào)染色體短臂部分缺失所致。臨床表現(xiàn)：患兒哭聲像貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，滿月臉，眼距寬，鼻塌，低耳位，牙錯(cuò)位咬合，小頜

21、，腎畸形，腦積水，生長發(fā)育遲緩，智力嚴(yán)重低下等。,核型：46,XX(XY),del(5)(p15)原因：5號(hào)染色體短臂末端缺失,2、性染色體病,性染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。性染色體病占所有染色體病的1/3。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才表現(xiàn)出癥狀。性染色體病共有表型：性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者只表現(xiàn)為生殖能力差，原發(fā)性閉經(jīng)，智力稍差等。,（1）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）,

22、發(fā)病率：1/800男性男性精神發(fā)育不全中約占1/100男性不育癥個(gè)體中約占1/10 常見核型：47, XXY,患者為嵌合體（46 , XY/47,XXY)時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。原因：多由于母親減數(shù)分裂時(shí)，發(fā)生性染色體XX不分離，形成24，XX的卵子與Y型的精子受精發(fā)育而成。,主要臨床特征：身材高大，四肢細(xì)長，生殖器官發(fā)育不全，睪丸不發(fā)育，或隱睪，曲細(xì)精管萎縮，呈玻璃樣變性，無精子生成，不育，第二性征發(fā)育不良，體毛稀少，

23、無須，無喉結(jié)，乳房發(fā)育女性化，皮下脂肪發(fā)達(dá)等。,（2）性腺發(fā)育不良綜合征（Turner綜合征）,發(fā)病率在女嬰中為1/2500，在自發(fā)流產(chǎn)中占7.5%臨床表現(xiàn)：身材矮?。?20～140cm），性腺（卵巢）呈索條狀，原發(fā)性閉經(jīng)，第二性征不發(fā)育，乳間距寬， 乳房不發(fā)育，無生育能力。肘外翻，后發(fā)際低，50%有頸蹼，常伴有先天性心臟病等?；颊遆染色質(zhì)陰性，表明本病患者缺少一條X染色體。,主要核型：45，X原因：多由于父親減數(shù)分裂時(shí)，發(fā)生性染色

24、體XY的不分離，形成不含性染色體的精子與正常卵子受精發(fā)育而成。,（3）XYY綜合征,1961年首次報(bào)道，本病發(fā)病率在男性中約為1/750～1/1500，監(jiān)獄中的男犯人和男性精神病中發(fā)病率高，約為1/100。 臨床特征： 表型一般正常，有生育能力；身材高大，少數(shù)外生殖器發(fā)育不良；智力正常，但性格粗魯暴躁，行為過火，常發(fā)生攻擊性犯罪行為。 主要核型為47, XYY,（4）XXX綜合征,1959年Jacobs首先發(fā)現(xiàn)一例47，

25、XXX女性稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。 臨床特征：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力低下。 主要核型：47，XXX 也有48，XXXX 49，XXXXX患者X染色體越多智力越低，畸形也越重。,,二、單基因遺傳病,,單基因病----指受一對(duì)等位基因控制而發(fā)生的遺傳疾病，符合孟德爾遺傳方式

26、，所以稱為孟德爾式遺傳病。,單基因遺傳病,,①常染色體顯性遺傳 占50%以上②常染色體隱性遺傳 占36%③ X連鎖隱性遺傳④X連鎖顯性遺傳 ⑤Y連鎖遺傳,,不足10%,對(duì)人類遺傳病的分析常用系譜分析法進(jìn)行。,系譜：從先證者入手，追溯調(diào)查其家系所有成員的親屬 關(guān)系，按一定的格式繪制成的圖解。 先證者：指某家系中第一個(gè)被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的遺傳病患者。,,,,,,,,

27、,,,,正常男性,正常女性,配偶關(guān)系,近親婚配,男女患者,,,,,男女先證者,,,,,已死亡,,,,,,,,,,,,Ⅰ,Ⅱ,1,2,1,2,3,一些人類的單基因遺傳性狀,人類最常見的單基因表型:眼睛,人類最常見的單基因表型:鼻子,人類最常見的單基因表型 : 耳朵,（一）常染色體顯性遺傳病,一種疾病，其致病基因位于1~22號(hào)染色體上，雜合子的情況下表現(xiàn)為疾病，即稱為常染色體顯性(autosomal dominant，AD)遺傳病。

28、,1．常染色體顯性遺傳婚配類型及系譜特征,A代表顯性致病基因，a代表隱性正?；?在完全顯性情況下 AA 患者 三種基因型 Aa 患者 aa 正常人由于群體中致病基因頻率很低，患者多為雜合子(Aa),,常染色體顯性遺傳中通常是正常人（aa)和雜合子（Aa)患者婚

29、配，婚配圖解如下：,,,,,,,,正常人 × 患者 aa Aa,配子 a A a,親代,子代基因型,Aa,aa,表型 患者 正常人比例 1 ： 1,舉例1：并指I型是一種常染色體

30、完全顯性遺傳病,臨床癥狀為第3、4之間有蹼，末節(jié)指骨愈合，足的第2、3之間有趾蹼，該致病基因位于2q34-q36。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1 2,1 2 3 4 5 6

31、,1 2 3 4 5 6 7 8 9,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,并指Ⅰ型家系的系譜,舉例2： 家族性結(jié)腸息肉是一種常染色體顯性遺傳病,臨床表現(xiàn)：結(jié)腸內(nèi)壁上長有許多大小不等的息肉，是一種癌前病變，患者大便帶血，并伴有粘液，成年后結(jié)腸息肉極易惡變成結(jié)腸癌。,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,1 2,1 2 3 4 5 6,,,,1 2 3,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,,1. 代代有患者，連續(xù)遺傳。2. 患者的雙親中有一方是患者，多為雜合子。3. 患者同胞中，約有1/2患病，男女患病機(jī)會(huì)均等。4. 雙親無病時(shí)子女一般

33、不患病。5. 患者子代中患病率為1/2。,結(jié)腸息肉系譜,AD病系譜特點(diǎn),2.常染色體顯性遺傳的不同類型,（1）不完全顯性,雜合子患者的表型介于純合子患者（AA）與純合隱性的正常人（aa）之間，即純合顯性患者病重，雜合子患者病輕，也稱為半顯性(semidominance)。,舉例：家族性高膽固醇血癥，患者多為雜合子，特點(diǎn)是血清中膽固醇及低密度脂蛋白濃度升高，40～60歲可發(fā)生冠心病。如兩個(gè)雜合子患者結(jié)婚子女中1/4為純合子患者，純合子患

34、者可在兒童期發(fā)生冠心病，通常在20 ～30歲死于心梗或猝死。,舉例：軟骨發(fā)育不全癥是一種不完全顯性遺傳臨床特征：四肢短粗，軀干部相對(duì)長，垂手不過髖關(guān) 節(jié)，腰椎明顯前凸，臀部后突，下肢內(nèi)彎等。,（2）共顯性,一對(duì)不同形式等位基因，彼此之間沒有顯隱性的區(qū)別，雜合狀態(tài)下兩種基因的作用都表現(xiàn)出來，形成相應(yīng)的表型，這種遺傳方式就稱為共顯性遺傳。如：ABO血型是由一組復(fù)等位基因IA、IB、和i所 控制 ，基因已定位

35、于9q34 。,復(fù)等位基因：一對(duì)等位基因座位上，在群體中有2個(gè)以上的等位基因，但對(duì)每一個(gè)個(gè)體來說只能具有其中的任何兩個(gè)（一對(duì)基因）。,,人的ABO血型系統(tǒng)包括四種血型： A B O AB而基因型則有六種。血型是以紅細(xì)胞膜上抗原來分類的. A型血紅細(xì)胞膜上有A抗原 、B型血紅細(xì)胞膜上有B抗原, O型血紅細(xì)胞膜上無A抗原或 B抗原， AB型血紅細(xì)胞膜上既有A抗原又有B抗原。,（ABO血型系譜圖）1.系譜中有一個(gè)人的血型紀(jì)

36、錄是錯(cuò)誤的，請(qǐng)找出是哪 一個(gè)人？2.請(qǐng)指出Ⅲ8可能是什么血型？,討論：,（3）不規(guī)則顯性,雜合子個(gè)體在不同內(nèi)外環(huán)境作用下可以表現(xiàn)為顯性，即表達(dá)出相應(yīng)表型，而且表現(xiàn)為顯性的程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式有些不規(guī)則，稱為不規(guī)則顯性。即雜合子的情況下不一定表現(xiàn)為患者，但其子女可出現(xiàn)患者。因此系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。,與不規(guī)則顯性相關(guān)的兩個(gè)概念：,外顯率(penetrance)是指在一個(gè)群體中帶有某一致病基因的個(gè)體，表現(xiàn)出相

37、應(yīng)疾病表型的比率，一般用百分率來表示。如果是100%，稱為完全外顯率，低于100％的稱為不完全外顯率。,表現(xiàn)度是指致病基因在不同個(gè)體表達(dá)程度的不同。表現(xiàn)度不一致是AD病遺傳的常見特征。,例如：并指有時(shí)存在表現(xiàn)度不一致的現(xiàn)象,表達(dá)程度低 表達(dá)程度高,多指遺傳存在外顯不全現(xiàn)象,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,多指系譜,Aa,Aa,aa,Aa,aa,Aa,aa,,,不規(guī)則顯性，外顯率為70%

38、,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,,基因型：Aa 致病基因未能表達(dá),（4）延遲顯性,一些AD病在生命的早期并不表達(dá)，而達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，稱為延遲顯性。,由于基因來自父方或母方而產(chǎn)生不同表型的現(xiàn)象，即雙親的基因或染色體存在功能上的差別，就稱為遺傳印跡(genetic imprinting)。,如：慢性進(jìn)行性舞蹈病 臨床特征：不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，30～40歲發(fā)病 本病基因已定位在 4p16.3 慢

39、性進(jìn)行性舞蹈病是由于動(dòng)態(tài)突變引起的疾病。由于遺傳印跡的緣故致病基因來自于父方或母方，其表型效應(yīng)有區(qū)別。,Huntington病(MIM 143100),Huntington病的發(fā)病率,致病基因來自父親，患者發(fā)病早（20歲）且病情嚴(yán)重來自母親，患者發(fā)病晚（40歲）且病情輕,（5）早現(xiàn)遺傳,一些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年齡一代比一代提前，且病情加重，這種現(xiàn)象稱為早現(xiàn)遺傳。,強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良(myotomic dystro

40、phy，MD),基因3?端非翻譯區(qū)存在(CTG)n拷貝數(shù)越多，發(fā)病年齡越早，病情越嚴(yán)重，而且不穩(wěn)定性越明顯,正常：n＝5~35異常：n>50,臨床特征：肌無力，伴有輕度智力低下 發(fā)病年齡越早，病情越嚴(yán)重,一些常染色體顯性遺傳，雜合子（Aa）的表達(dá)受性別的影響，在某一性別表達(dá)出相應(yīng)表型，而另一性別不表達(dá)相應(yīng)表型；或者某一性別中的發(fā)病率高于另一性別，稱為從性遺傳。,(6)