鹽酸丙哌維林原料與制劑的研制講解

1、第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥 (Central Nervous System Drugs),第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 (sedative-hypnotics) 鎮(zhèn)靜藥(sedatives)使中樞神經(jīng)受到輕微抑制，使患者平靜，安寧。催眠藥（hypnotics）使患者思睡。二者無明顯區(qū)別，這類藥物小劑量時鎮(zhèn)靜；中劑量可引起催眠(hypnotic)；大劑量可產(chǎn)生麻醉，驚厥作用。,,這類藥物的結(jié)構(gòu)類型很多，上世紀初的巴比妥類，60年代的苯二

2、氮卓類，以及90年代的一些其它新結(jié)構(gòu)。其中苯二氮卓類因成癮性小，安全范圍大，目前最為常用的一類。其他類型放在別的章節(jié)里講述。,1. barbiturates 系丙二酰脲衍生物，其未取代型稱為巴比吐酸(barbituric acid)。本身幾乎無生理活性，當C—5位上的 兩個氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。,結(jié)構(gòu)式的寫法：1 丙二酸+脲 （尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。2 掌握編號的要點，注意5位的取代基。,,丙二酰

3、脲即巴比妥酸 (Barbituric Acid)。由于分子內(nèi)存在Lactam-Lactim 互變而呈酸性(pKa 4.12)。是為數(shù)不多的典型的酸性藥物。,不同的取代基決定巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用的程度、起效的快慢，與脂溶性及體內(nèi)代謝 過程。長效類 苯巴比妥(Phenobarbital) ，作用時間可維持6—8h。中效類 異戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)短效類 戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥

4、(Secobarbital)(2～3h)，超短效類 硫噴妥 (少于1h) Tab 1. 。,5位取代基的生物氧化是該類藥物最重要的代謝途徑，取代基為芳烴、烷烴較難以氧化，因此作用時間較長，當有 烯烴取代時，在體內(nèi)易被氧化破壞，作用時間較短。 5位二取代的巴比妥類比巴比妥酸及單取代的巴比妥類的酸性弱，在生理pH7．4條件下，不易解離，以藥物分子的形式通過細胞膜及血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮作用。,巴比妥類藥物親脂性大小也影響鎮(zhèn)靜催眠

5、作用。5位二取代基的碳原子總數(shù)在6～10 之間，使藥物有適當脂溶性，利于藥效的發(fā)揮。若在分子中引入親脂基團，如以硫原子代替2位碳上的氧原子，即為硫代巴比妥類，不僅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性，使藥物更易透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這類藥物起效快，持續(xù)時間短。,若在分子中的氮原子上引入甲基也同樣降低解離度并增加脂溶性，使藥物起效快，作用時間短，易代謝，屬超短時間巴比妥類，若在二個氮原子都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。,苯巴比妥 Phen

6、obarbital 化學名為5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮(5-Ethyl-5- phenyl-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione)，又名魯米那(Luminal)。,本品分子可互變異構(gòu)為烯醇式而呈現(xiàn)一定酸性。本品溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，形成苯巴比妥鈉。易溶于水。水溶液呈堿性，可作注射用藥。苯巴比妥鈉與酸性藥物接觸或吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)

7、，水溶液放置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥鈉露置于空氣中易吸潮發(fā)生同樣的水解現(xiàn)象，加熱還可進一步分解放出氨。,苯巴比妥部分在肝臟代謝為對羥基苯基乙基巴比妥排出體外，約占原藥的11％- 25％，其余大部分以原藥排出體外。 苯巴比妥具有催眠、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，臨床上除用作長時間的催眠藥外，還用于治 療癲癇大發(fā)作。,異戊巴比妥 Amobarbital 化學名為5-乙基-5 (3-甲基丁基) 2，4，6 (1H，3H，5H) 嘧

8、啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione]。 是5位被乙基和異戊基取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶，在水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。,本品作用與苯巴比妥相似，因5位取代基CH2CH2CH(CH3)2在體內(nèi)比-C6H5 代謝快，為中效類催眠藥。臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥。 在碳酸鈉溶液中加入過量的硝

9、酸銀，生成白色不溶的二銀沉淀。與吡啶-硫酸酮溶液作用，生成紫色絡合物（硫噴妥顯綠色）。,SAR (P 14-5): a. 5,5-雙取代有效,且R1+R2=4-8，而大于8時則致驚厥。 b. 5-位可以是烷基、烯基或芳香基。 c. C2上的氧被其電子等排體硫取代，脂溶性增加，起效快，但失效也快。,d. N1上可以引入一個甲基，使解離度降低，脂溶性增大，起效快，失效也快。,Metabolism 生物異源物質(zhì)

10、 (xenobiotics), 進入機體后，對機體產(chǎn)生藥理作用，另一方面，機體對藥物也發(fā)生吸收、分布、代謝和排泄。藥物代謝是藥物在機體中的化學轉(zhuǎn)化，是機體的一種解毒保護機能。,代謝往往分為兩方面，第I：生物轉(zhuǎn)化: 官能團轉(zhuǎn)化，包括氧化、還原、水解等。 第2：結(jié)合反應(conjugation), 與機體的內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，甘氨酸結(jié)合，生成極性更大的物質(zhì)，便于排泄。,Barbiturates的代謝主要發(fā)生在肝臟中: 包括

11、5-位氧化，N1-位氧化脫甲基，2-位氧化脫硫，及水解開環(huán)等。只要求掌握異戊巴比妥的代謝。,解離度對藥效的影響 多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體內(nèi)部分解離。離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型再起作用。離子型不易通過細胞膜。,弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa表示。酸類：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-]堿類：pKa=pH +

12、lg[RN+H3]/[RNH2] 弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物則相反。,脂水分配系數(shù)藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性。通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，又需有一定的脂溶性。脂溶性和水溶性的相對大小以脂水分配系數(shù)表示。,即化合物在平衡時非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw之比值： P=Co/Cw 因P值效大，常用lgP。非水相目前廣泛采用正辛醇。因為溶劑性能近

13、似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學性質(zhì)穩(wěn)定。,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值有關(guān)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于轉(zhuǎn)運，到達作用部位。,Syn of Amobarbital (P15)用丙二酸二酯合成法，在乙醇鈉的催化下，在2未碳上先上較大的異戊基，再上較小的乙基，最后與脲基關(guān)環(huán)縮合。,缺 點：成癮性，常被成癮性小，更安全

14、的苯二氮卓類代替。,2. 苯二氮卓類(Benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs),苯并氮雜草類是20世紀50年代后期發(fā)展起來的具有中樞抑制作用的藥物，其中1， 4-苯二氮草類作用最強，因這類藥物副作用較巴比妥類小，在臨床應用上已成為鎮(zhèn)靜、 催眠、抗焦慮的首選藥物，但久用也有成癮性。,60s初1，4-苯二氮草類首先應用于臨床治療失眠，抗焦慮的是最先發(fā)現(xiàn)氯氮卓(chlordiazepox

15、id，利眠寧)，用于治療緊張，焦慮，失眠。由于副作用小而被廣泛重視。先后上市的大約有40種。,脒,,氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠寧),后來發(fā)現(xiàn)氯氮卓分子中脒的結(jié)構(gòu)及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是制得了 活性較強的地西泮(Diazepam，安定),地西泮,通過對該類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上7位和2位取代基與生物活性有關(guān)，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮 (Clonazepam)、氟西泮(Fluraze

16、pam)等在7位和2位具有吸電子取代的化合物 活性增強。,diazepam 的水解（Hydrolysis） 1, 2-amide 和 4, 5-imine容易水解開環(huán)，生成二苯酮和甘氨酸。 4, 5位在酸性（胃酸）條件下開環(huán)，在堿性條件下（腸道）閉環(huán)，不影響生物利用度。,1，2位的開環(huán),Metabolism of diazepam 主要在肝臟中代謝：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西泮，

17、3-位羥基化，成奧沙西泮，位活性代謝物。形成的羥基代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，排出體外。 本品臨床用于治療失眠，尤其對焦慮性失眠療效極佳；也用于抗癲癇和抗驚厥。,發(fā)展及結(jié)構(gòu)改造： 可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。如: 硝基安定劑量小，無成癮性，有抗癲癇活性。,4,5-位駢入四氫惡唑環(huán)，如:美沙唑侖。這是一類前藥（Pro-drug）。含氧惡唑環(huán)在代謝過程中除去后發(fā)揮藥效。是一作用較強的安定藥。,1,2-位駢入咪唑環(huán)（或

18、稱為三唑環(huán)），受體的親和力及代謝的穩(wěn)定性增強，如:三唑侖，阿普唑侖，艾司唑侖，等。,艾司唑侖 EStazolam ,又名舒樂安定。 本品的化學結(jié)構(gòu)為兩個苯環(huán)，一個七元二氮雜環(huán)和一個五元雜環(huán)構(gòu)成，母核為1， 4-苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，因 此增強了藥物的生理活性，C-7位吸電子的C1也使受體親和力大為增加。,阿普唑侖 Alprazolam 。味微苦。在水 或乙醚中幾乎不溶。阿普唑侖的分子結(jié)

19、構(gòu)與艾司唑侖相似，由兩個苯環(huán)，一個七元二氮雜環(huán)和一個五元雜 環(huán)構(gòu)成。母核為1，4-苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強了藥物與受體的親和 力和代謝穩(wěn)定性，因此增強了藥物的生理活性。,本品主要代謝產(chǎn)物為。4-羥基阿普唑侖和二苯甲酮，前者的生物活性約為原藥的1／2， 后者無活性。 阿普唑侖為新的苯并二氮草類藥物，具有與地西泮相似的藥理作用，有抗焦慮、抗驚 厥、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠及肌肉松弛等作用，其抗焦慮作用比地西泮強10倍。,代謝型的藥

20、物奧沙西泮（oxazepam）(去甲羥安定，又名舒寧)，替馬西泮（temazepam）為地西泮的活性代謝產(chǎn)物，保持了地西泮的母核結(jié)構(gòu)。作用略弱，且無明顯副作用，更為廣泛應用。,構(gòu)效關(guān)系：1 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必須。2 4，5位雙鍵被飽和并拼入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。3 苯環(huán)取代基引入吸電子基團明顯增加活性（7位，2·位）。N-1位長鏈烴基取代可延長作用。 代謝產(chǎn)物也可作為臨床用藥。右旋強于左旋。,3.

21、其它類 唑吡坦(Zolpidem)：第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥，鎮(zhèn)靜催眠藥作用非常強。其他副作用很小。極少產(chǎn)生耐藥性和成癮性，在歐美廣泛應用。,在肝臟以氧化為主，氧化成苯甲酸和酚羥基化。,,,,在結(jié)構(gòu)改造中以Cl置換芳（雜）環(huán)，以二丙胺置換二甲胺成阿吡坦（alpidem）。（P21）,此外一些具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)，也是很好的安眠鎮(zhèn)靜藥。甲喹酮，（安眠酮，methaqualone）。苯環(huán)2-甲基被Cl取代成甲氯喹酮（mec

22、loualone）。,氨基甲酸酯類 在研究丙二醇的氨基甲酸酯衍生物中，1951年發(fā)現(xiàn)了甲丙氨酯(Meprobamate)，主要用于治療神經(jīng)官能癥的焦慮、緊張和失眠。本品屬于氨基甲酸酯類抗焦慮藥，為弱安定藥。具有中樞性肌肉松弛作用和安定作 用。臨床上主要用于神經(jīng)官能癥的緊張、焦慮、失眠。本品較安全，但久用可能產(chǎn)生一定 成癮性和耐受性。,,甲丙氨酯 Meprobamate又名眠爾通?；瘜W名為2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二