鹽酸氨溴索滲透泵控釋制劑的研制.pdf

1、目的:鹽酸氨溴索,又名沐舒坦(ambzoxol),系粘液調(diào)節(jié)劑,對呼吸系統(tǒng)有保護(hù)作用,為治療哮喘的一線用藥。目前,該藥在國內(nèi)、外只有緩釋片劑上市,沒有滲透泵控釋劑上市。為了增加藥物治療的穩(wěn)定性,減少“峰谷”現(xiàn)象,降低毒副作用,提高療效,減少給藥次數(shù),同時(shí)避免藥物對胃腸道的刺激性,本研究采用滲透泵技術(shù),研制出鹽酸氨溴索的滲透泵雙層控釋片及膠囊。
　　 方法:本研究以鹽酸氨溴索為模型藥物,在藥物及輔料性質(zhì)的基礎(chǔ)上,制備鹽酸氨溴索滲透

2、泵雙層控釋片及膠囊。(1)鹽酸氨溴索雙層滲透泵控釋片的制備:將鹽酸氨溴索、滲透活性物質(zhì)、助懸劑、稀釋劑、潤滑劑混合,以無水乙醇為潤濕劑,通過制軟材、制粒、整粒等工序制備含藥層顆粒;同法,混合膨脹劑、滲透活性物質(zhì)、潤滑劑、色素,制備助推層顆粒。將以上兩種顆粒壓成雙層片(直徑9 cm)。分別對包衣液組成及包衣工藝進(jìn)行研究,篩選出最佳包衣液及包衣工藝,制備出滲透泵控釋片。(2)鹽酸氨溴索滲透泵膠囊的制備:將鹽酸氨溴索、滲透活性物質(zhì)、助懸劑、稀

3、釋劑混合,以無水乙醇為粘合劑,經(jīng)制粒、整粒、裝膠囊,后包衣、打孔,制備出鹽酸氨溴索的滲透泵膠囊。
　　 對自制片、自制膠囊的滲透活性物質(zhì)、助懸劑、稀釋劑、增塑劑用量、膜厚度、片重、釋藥小孔、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等因素進(jìn)行考察,評價(jià)藥物釋藥行為。(1)自制片:通過單因素考察,以助懸劑、滲透物質(zhì)、增塑劑的用量和膜的厚度作為考察因素,進(jìn)行四因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。以極差分析法對正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,篩選出最佳片芯處方和制備工藝。對最優(yōu)處方

4、的釋放度曲線與零級釋放方程進(jìn)行擬合。(2)自制膠囊:通過單因素考察,以滲透物質(zhì)、增塑劑的用量和膜的厚度作為考察因素,進(jìn)行三因素三水平的星點(diǎn)效應(yīng)面設(shè)計(jì),篩選出最佳膠囊處方。
　　 對自制片及自制膠囊進(jìn)行質(zhì)量控制研究,考察性狀、回收率、精密度、含量測定、釋放度、穩(wěn)定性等一系列制劑檢查項(xiàng)目。含量測定條件為:色譜柱:Kromasil C18(250 mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:0.01 mol/L磷酸氫二銨(磷酸調(diào)至pH7.0

5、)-乙腈(50:50);流速:1.0 ml/min;柱溫:30℃;檢測波長:244 nm;進(jìn)樣量:20μl。
　　 采用HPLC法測定Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度。對自制片、自制膠囊與市售鹽酸氨溴索緩釋膠囊進(jìn)行三制劑三周期二重(3×3)拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),對相對生物利用度和生物等效性及藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。
　　 結(jié)果:
　　 (1)確定了最佳處方。
　　 a)自制片:根據(jù)單因素考察和正交實(shí)驗(yàn),確定最佳處方

6、。含藥層,鹽酸氨溴索75 mg、葡萄糖30 mg、PEO(200,000)80 mg、無水乙醇(適量)、可溶性淀粉45mg、硬脂酸鎂0.16 mg。助推層,PEO(5,000,000)60 mg、NaCl10 mg、HPMC(k4M)10 mg、PVP7 mg、檸檬黃(微量)。
　　 b)自制膠囊:通過單因素考察和星點(diǎn)效應(yīng)面設(shè)計(jì),確定最佳處方。鹽酸氨溴索37.5 mg、葡萄糖50.5 mg、PEO(Mw,200,000)40 m

7、g、可溶性淀粉37 mg、無水乙醇(適量)。
　　 (2)確定了最佳包衣液。
　　 a)自制片:醋酸纖維素6 g、PEG-10000.54 g、鄰苯二甲酸二乙酯0.6g、丙酮200 ml,包衣增重9％。
　　 b)自制膠囊:醋酸纖維素6 g、PEG-10000.7 g、鄰苯二甲酸二乙酯0.6 g、丙酮200 ml,包衣增重4.4％。
　　 (3)確定了最佳包衣工藝。包衣溫度35-40℃、噴霧壓強(qiáng)0.15

8、kg/cm2、包衣鍋轉(zhuǎn)速45 rpm、包衣液流速1.5 ml/min,包衣后40℃干燥12 h。
　　 (4)確定了最佳打孔方法。
　　 a)自制片:在含藥層上中央打直徑0.8 mm的孔。
　　 b)自制膠囊:在膠囊兩端各打直徑0.6 mm的孔。
　　 (5)采用紫外分光光度法對鹽酸氨溴索進(jìn)行了體外釋藥測定方法,確定了檢測波長為307 nm。輔料在此波長下,對藥物無干擾。鹽酸氨溴索濃度(C)在10～135

9、μg/ml范圍內(nèi)與吸光度(A)有良好的線性關(guān)系,回歸方程為A=0.0075C+0.0035,相關(guān)系數(shù)為r=0.9999,回收率為99.92％,精密度RSD為0.93％。結(jié)果表明,此分析方法符合中國藥典規(guī)定,能準(zhǔn)確測定鹽酸氨溴索滲透泵片的釋藥量。將釋放度曲線以零級釋放方程進(jìn)行擬合(雙層片r=0.9921;膠囊r=0.9944)。結(jié)果表明,符合零級釋放要求。
　　 (6)采用HPLC法對鹽酸氨溴索進(jìn)行含量測定,檢測波長為307 nm

10、,線性回歸方程為A=27.037C+10.514(r=:0.9923),濃度(C)在15～150μg/ml范圍內(nèi)與峰面積(A)有良好的線性關(guān)系。日間精密度RSD為1.19～1.29％,日內(nèi)精密度RSD為0.79～1.12％,回收率為98.59～100.13％。
　　 (7)在高溫(60℃)、強(qiáng)光照射(4500Lx)條件下,鹽酸氨溴索滲透泵雙層片、膠囊的性狀、含量及釋放度均無顯著性變化,表明兩制劑對熱和光均穩(wěn)定。
　　 高

11、濕實(shí)驗(yàn)中,在RH92.5％條件下,吸濕現(xiàn)象嚴(yán)重,兩制劑出現(xiàn)了膨脹和藥物外滲現(xiàn)象;在RH75％條件下,兩制劑的性狀、含量及釋放度基本無變化。
　　 加速實(shí)驗(yàn)表明,兩制劑的性狀、含量及釋放度基本無變化。
　　 (8)藥物動(dòng)力學(xué)研究,各參數(shù)如下:
　　 自制片:AUC0→∞=7799±1.8,Tmax(h)=7.466±0.28,Cmax(ng/ml)=414.7±0.18。自制膠囊:AUC0→∞=7581±40,Tm

12、ax(h)=6.8712±0.30,Cmax(ng/ml)=479.33±0.81。市售膠囊:AUC0→∞=7390±0.32,Tmax(h)=3.920±0.41,Cmax(ng/ml)=517.97±0.35。
　　 經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),結(jié)果如下:
　　 與市售緩釋膠囊相比,自制片劑的達(dá)峰時(shí)間相當(dāng)、峰濃度降低,以AUC0→∞為指標(biāo),兩制劑生物等效;以Cmax為指標(biāo),兩制劑生物等效。
　　 與市售緩釋膠囊相比,自制膠囊