鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的研究.pdf

1、研究背景：
　　鹽酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)是目前應用于臨床上的最廣泛也是最受歡迎的祛痰劑，以其療效肯定，毒副作用小等的特點而廣受患者歡迎及好評。該藥于1986年在德國最先上市，后來在美國、法國、新西蘭、意大利、韓國等許多國家也都陸續(xù)上市，近幾年在我國一些大城市的重點醫(yī)院用藥的排名中一直趨于前列。鹽酸氨溴索是一種新型的粘痰溶解劑，其祛痰的機制主要是作用于呼吸道內的分泌細胞，調節(jié)粘液性及漿液性物質的分泌

2、，使?jié){液分泌增加，還能裂解痰液中酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細胞中的酸性蛋白的合成，降低痰液的粘稠度，使痰液稀薄，易于排出;同時也可增加呼吸道纖毛的運動頻率和強度，促進痰液排出。
　　鹽酸氨溴索普通片劑在健康人群中口服生物利用度為(97.6±15.65)％,Tmax為(1.44±0.23)h, Cmax為(163.17±32.41) ng·ml-1，目前該藥物的市售劑型有:鹽酸氨溴索口服液;鹽酸氨溴索氣霧劑;鹽酸氨溴索片

3、劑:普通片、緩釋片、分散片、口腔速崩片;膠囊:普通膠囊、緩釋膠囊等。文獻有關于鹽酸氨溴索緩釋樹脂復合物的制備及beagle犬體內藥動學研究。本研究的目的是將難溶性藥物鹽酸氨溴索制成緩釋固體分散體及其干混懸劑，發(fā)揮其緩釋長效、降低副作用及增加幼兒、老人和吞咽困難患者的順應性的優(yōu)勢并對其進行質量考察及鑒定，為鹽酸氨溴索緩釋制劑提供一種新的劑型。
　　主要內容：
　　1、對市售鹽酸氨溴索緩釋膠囊進行體外釋放度的考察，為之后的固體分

4、散體的釋放度測定提供參考。
　　2、制備鹽酸氨溴索緩釋固體分散體，篩選處方，對其進行理化性質鑒別、質量評價以及體外釋放度的考察。
　　3、制備鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑并進行處方篩選，對其質量進行評價，并對其在大鼠體內藥動學特點進行考察。
　　方法：
　　1、市售鹽酸氨溴索緩釋膠囊的體外釋放度比較
　　按照2010版《中國藥典》（標準一）及進口藥品標準（標準二）對鹽酸氨溴索緩釋膠囊的釋放度測定方法分別對市售的國

5、內外4種鹽酸氨溴索緩釋膠囊進行方法學驗證和體外釋放度測定，評價是否達到標準。用Excel對釋放度數據進行方程擬合（威布爾方程）及兩兩比較（t檢驗）。
　　2、鹽酸氨溴索緩釋SD的制備及質量評價
　　用溶劑法制備鹽酸氨溴索緩釋固體分散體(SD)，用脂溶性載體聚丙烯酸樹脂（尤特奇）、乙基纖維素(EC)制備SD，通過溶出實驗測定吸光度，選出最適載體，確定載體與藥物的配比。SD的鑒別:通過差示掃描量熱試驗(DSC)、紅外光譜分析(I

6、R)、X-射線衍射試驗(X-ray)進行SD的鑒別。
　　3、鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的制備及質量評價
　　采用干粉直接混勻的方法制備干混懸劑，選用桂花香精、蔗糖作為芳香劑、矯味劑;選取制劑工藝中較常用的5種助懸劑(羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲基纖維素(MCC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠，以所制備的5種鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的再分散性和沉降體積比作為考察指標，對干混懸劑的助懸劑及處方進行

7、篩選及確定，用實驗室內的光學顯微鏡觀察該干混懸劑的形態(tài)特征，用高效液相色譜儀測定干混懸劑中鹽酸氨溴索的含量，并用NDJ-4型旋轉式黏度計測定鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的黏度。通過穩(wěn)定性試驗考察藥物的穩(wěn)定性。
　　4、鹽酸氨溴索干混懸劑體內藥動學研究
　　實驗動物:健康成年SD大鼠?？疾靸热?血藥濃度、測藥動學參數，生物利用度。實驗方法:分別給各組SD大鼠灌胃鹽酸氨溴索市售普通片，市售緩釋膠囊，自制緩釋干混懸劑，分別于給藥前后取1

8、0個時間點斷尾取血。所用樣品低溫保存以備提取測定，藥物濃度用HPLC測定。根據鹽酸氨溴索血藥濃度的測定結果，繪制鹽酸氨溴索血藥濃度-時間曲線，采用DAS2.0分析軟件對數據進行處理。對藥動學參數進行比較（t檢驗）。
　　結果：
　　1.鹽酸氨溴索在pH1.2和pH6.8的介質1和介質2中，15.00～30.00μg·ml-1范圍內均具有較好的線性，以氯化鈉鹽酸溶液(pH1.2)為溶劑，平均回收率為99.57％，RSD值為1.

9、51％(n=9)，磷酸鹽緩沖液(pH6.8)為溶劑，平均回收率為:97.62％，RSD值為1.72％(n=9)。三個濃度的精密度RSD為0.22％，0.20％，0.17％(n=6)，同法換以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)測定，三個濃度的精密度RSD為0.22％，0.18％，0.14％(n=6)，精密度良好，均小于2％。釋放度結果表明進口膠囊釋放度達到進口藥品標準，國產膠囊釋放度達到中國藥典標準。
　　2.緩釋載體選用EC，溶劑選擇68

10、℃乙醇，用溶劑法制備固體分散體效果好，效率高，易于粉碎，藥物載體比例為(7∶1)∶(9∶1)=4∶1，釋放度1h34.33％，2h58.67％，4h76.33％，24h86.52％，緩釋效果較好，但釋放不夠完全。SD的理化鑒別綜合分析結果表明，所制備的SD中，藥物以無定形態(tài)分散于SD中，且鹽酸氨溴索原料藥與緩釋載體之間未發(fā)生化學反應，說明形成了固體分散體。
　　3.用干粉直接混勻法制備干混懸劑，助懸劑選擇HPMC K4M，用量定為

11、60mg，3h內沉降體積比為0.94，再分散性好，流動性良好，干混懸劑處方:HPMC K4M60mg、蔗糖600mg、乳糖275mg、甘露醇900mg、桂花香精12mg。含量測定均值為:99.05％。
　　4.體內藥動學實驗結果:自制鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑的AUC0-t值為(119.85±7.77)μg·h/ml,Tmax為(4.16±0.98)h,Cmax為(11.43±0.67)μ g/ml市售緩釋膠囊的AUC0-t值為(10

12、9.32±8.49)μg· h/ml, Tmax為(3.67±0.52)h,Cmax為(12.76±1.91)μ g/ml,普通片的AUC0-t值為(107.07±8.65)μg·h/ml，Tmax為(1.40±0.22)h，Cmax為(30.62±0.70)μg/ml。結果表明，自制鹽酸氨溴索緩釋干混懸劑達峰時間比市售緩釋膠囊慢，經t檢驗，兩種制劑在吸收程度上生物等效。與普通片劑在體內吸收上存在比較大的差異。
　　結論：