鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片的研究.pdf

1、目的:鹽酸青藤堿的藥理作用主要有:鎮(zhèn)痛作用、抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用,臨床主要用于風濕病的治療。由于青藤堿原料具有胃腸道刺激性,因此有必要通過制劑手段解決青藤堿原料的刺激性。因此我們研制了一日一次的鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片,規(guī)格為120mg/片,不僅減少了血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象,而且降低了毒副反應,減少了服藥次數(shù),提高了病人的順應性,具有廣闊的市場前景。
　　 方法:本文采用甘露醇、酒石酸和硬脂酸鎂為輔料,濕法制粒工藝制備片芯,

2、單沖壓片機壓片,片重500mg。醋酸纖維素為包衣膜,PEG1500為致孔劑,DBS為增塑劑,95％丙酮:5％水為包衣溶劑,制備鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片。試驗中分別考察了不同滲透促進劑及加入量、酸性物質的加入以及加入量、片芯壓力、包衣液濃度、PEG1500用量、增塑劑種類及用量、包衣增重對釋放的影響。并在單因素考察的基礎上,以包衣厚度、增塑劑用量和致孔劑用量作為考察因素,進行了三因素三水平的正交試驗。
　　 參照文獻,進行了鹽酸

3、青藤堿微孔滲透泵控釋片含量的方法學研究,進行了系統(tǒng)適用性試驗、專屬性試驗、線性試驗、回收率試驗、精密度試驗以及穩(wěn)定性考察；進行了溶出度的方法學研究,研究了方法的穩(wěn)定性考察、釋放介質的選擇、轉速的確定。
　　 穩(wěn)定性試驗中,分別考察了影響因素試驗,包括高溫(60℃)、高濕(RH75±5％)、強光(4500±500Lx),還進行了6月的40℃加速試驗。
　　 采用鹽酸青藤堿緩釋片為對照藥,按隨機交叉試驗設計,六只Beagle

4、犬為試驗動物,采用高效液相色譜法進行了體內(nèi)藥物動力學研究。應用3P87試驗動力學計算機程序,對鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片的血藥濃度-時間曲線進行單室和雙室模型擬合。
　　 結果:通過單因素考察確定片芯處方:甘露醇為滲透促進劑,用量67％；酒石酸為酸性物質,用量8％；片芯壓力9kg;包衣液濃度定為3％,95％丙酮:5％水為包衣液；PEG1500的用量為50％；增塑劑選用DBS,用量為20％；包衣增重為8％。優(yōu)化后的處方在24h內(nèi)體

5、外釋藥速率基本恒定,呈現(xiàn)出良好的零級釋藥特征。
　　 含量測定的色譜條件確定為:0.05mol/L磷酸二氫銨:甲醇=75:25為流動相,流速1.0ml/min,檢測波長為265nm。保留時間為6.5min,輔料無干擾,在濃度范圍為0.00016～1.64 mg/ml時,線性方程為A=1.8E+07C-516,r=0.9996。高、中、低三個濃度的方法回收率分別為100.4％、99.7％、100.3％,RSD分別為0.4％、0.5

6、％、0.3％。穩(wěn)定性考察結果表明,24小時以內(nèi),樣品及方法是穩(wěn)定的溶出度的測定方法:采用溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC)第二法的裝置,以水900ml為溶劑,轉速為每分鐘50轉,依法操作,在2、4、6、8、12、16與24小時分別取溶液5ml,濾過,并立即在操作容器中補充水5ml；分別精密量取濾液各1ml,各加水定量稀釋制成每1ml約含20μg/ml的溶液,照分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄VA)在265nm的波長處

7、測定吸光度；另精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的青藤堿對照品適量,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含20μg/ml的溶液,同法測定吸光度,分別計算出每片在不同時間的釋放量穩(wěn)定性試驗結果:本品在光照、高溫條件下較穩(wěn)定,在高濕條件下易吸濕,釋放度加快。加速試驗結果表明,本品經(jīng)6個月加速試驗,各項指標未見明顯改變。
　　 體內(nèi)試驗結果表明,鹽酸青藤堿微孔滲透泵控釋片符合單室模型,使用Wagner-Nelson方程計算體內(nèi)藥物吸收分數(shù)(