鹽酸青藤堿口服擇時釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、隨著時辰藥理學和時間治療學研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)人體的生理功能和某些疾病的發(fā)作呈現(xiàn)明顯的節(jié)律性變化，如類風濕性關節(jié)炎、哮喘、心血管疾病等。類風濕性關節(jié)炎多在清晨出現(xiàn)關節(jié)疼痛和僵硬，俗稱“晨僵”，傳統(tǒng)的零級或一級釋藥系統(tǒng)已不能滿足臨床治療的需要，根據(jù)疾病發(fā)作的時間規(guī)律及藥物時辰治療學特性來設計給藥方案的擇時釋藥系統(tǒng)成為當前此類疾病藥物新劑型研究的熱點之一。鹽酸青藤堿是從中藥青風藤根莖中提取的有效生物堿單體的鹽酸鹽，主要用于治療風濕、類風濕性

2、關節(jié)炎，療效顯著，副作用小。本論文以鹽酸青藤堿為模型藥物，分別采用壓制包衣法制備兩種類型的擇時釋藥系統(tǒng)，第一種是鹽酸青藤堿胃滯留型脈沖釋放片，主要用于預防和治療類風濕病人的“晨僵”現(xiàn)象，第二種是延遲起釋型緩釋片，主要用于預防和治療“晨僵”及白天關節(jié)持續(xù)疼痛和僵硬。兩種劑型都是按照生理和時辰治療的要求定時給藥，減少夜間體內的藥物濃度，在疾病發(fā)作時達到最佳藥物濃度，實現(xiàn)擇時治療的目的。
　　 本論文第一部分制備了鹽酸青藤堿胃滯留型脈

3、沖釋放片，它包括兩個部分：一是有親水凝膠骨架材料組成的具有控時效果的干包衣層，二是含高效崩解劑和主藥的片芯。以片芯膨脹率和脈沖片釋藥時滯為指標，篩選出羧甲淀粉鈉為崩解劑；通過體外藥物釋放試驗，考察片芯中崩解劑的用量，包衣處方中凝膠材料(HPMC：卡拉膠)比例和用量、乳糖及NaHCO3用量，制備方法和壓片壓力等工藝因素對脈沖片漂浮性能和釋藥時滯的影響；考察離子強度、轉速、pH等體外釋放條件對脈沖片藥物釋放的影響。結果表明：隨包衣處方中HP

4、MC：卡拉膠的比例和凝膠材料用量增加，釋藥時滯延長；包衣壓片壓力和衣膜材料制備工藝對釋藥時滯無顯著影響；片芯膨脹程度和攪拌轉速增加，釋藥時滯縮短；釋放介質的pH和離子強度增加，釋藥時滯延長。篩選出的最佳處方為：CMS-Na為片芯崩解劑，每片含量為25mg；包農處方中凝膠材料(HPMC：卡拉膠)的比例為4∶1，凝膠材料用量為45％，NaHCO3用量為15％，乳糖用量為20％；工藝采用衣膜材料粉末混合直接壓片包衣，壓片壓力控制在(6±1)k

5、g，并對最優(yōu)處方進行了驗證。本制劑的釋藥機制為衣膜溶蝕和片芯溶脹協(xié)同作用。鹽酸青藤堿胃滯留型脈沖釋放片具有一定時滯后脈沖釋藥特性，調節(jié)其包衣處方可獲得具有適當時滯的脈沖給藥系統(tǒng)，滿足時辰治療要求。
　　 第二部分制備了鹽酸青藤堿延遲起釋型緩釋片，它有兩部分組成：一是有親水凝膠骨架材料組成的具有控時效果的干包衣層，二是含骨架材料和主藥的片芯。分別考察片芯和衣膜中的骨架材料的種類(黃原膠、HPMC K15M、HPMCK4M、卡拉膠)

6、和用量、衣膜材料制備工藝、壓片壓力等因素對制劑釋藥情況的影響。結果表明片芯與衣膜骨架材料的種類和用量對釋藥時滯均有顯著性影響，隨骨架材料黏度增大和用量增多，釋藥時滯延長，并且時滯后藥物緩慢釋放；壓力較小時，隨壓力增加，釋藥時滯延長，當壓力增加至一定范圍時(7±1)kg，影響不顯著；衣膜材料的制備工藝對釋藥時滯和時滯后的藥物釋放無顯著性影響。選取對延遲緩釋片的釋藥時滯和釋藥速度影響顯著的兩個因素：片芯和衣膜中HPMC K15M用量所占的百

7、分比為影響因素，以延遲片釋藥時滯和釋藥速度常數(shù)為評價指標，采用星點設計-效面優(yōu)化法優(yōu)化處方，最佳處方為：片芯和衣膜均選用HPMC K15M為凝膠骨架材料，用量分別為片芯和衣膜重量的15％和36％，工藝采用衣膜材料粉末混合直接壓片包衣，壓片壓力控制在(7±1)kg。依據(jù)最佳處方和工藝制備三批樣品進行釋放度測定并驗證：鹽酸青藤堿延遲起釋型緩釋片釋藥時滯約5.5h，5～15h的釋藥數(shù)據(jù)進行零級和Peppas方程擬合，藥物近似于零級釋放，釋藥機