十二指腸定位釋藥系統(tǒng)——鹽酸黃連素生物粘附包衣片的研究.pdf

1、本文以對消化性潰瘍有效的常用廣譜抗菌藥物鹽酸黃連素為模型藥物，研究制備了鹽酸黃連素生物粘附包衣片，對其釋藥行為及釋藥機(jī)理進(jìn)行了較為深入的探討，并對其在十二指腸的靶向性進(jìn)行研究。 十二指腸潰瘍是消化系統(tǒng)常見的慢性病，多發(fā)病，是指發(fā)生在十二指腸粘膜的缺損,癥狀主要為反復(fù)的周期性發(fā)作，節(jié)律的上腹區(qū)疼痛，常并發(fā)出血、穿孔，甚至癌變。隨著生活節(jié)奏的加快，近年來發(fā)現(xiàn)本病發(fā)病率有逐年增高的趨勢。因此，尋找療效好、價格低廉的抗?jié)儾∷幬锸墙耆?/p>

2、世界關(guān)注的熱點，也是新藥研究開發(fā)的熱點。目前臨床常以抗幽門螺旋桿菌(Hp)為中心的三聯(lián)、四聯(lián)方案治療，尚無單一藥物具備好的療效。 本課題利用十二指腸潰瘍特殊的pH值環(huán)境，采用自制pH3.6敏感的高分子材料醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯(Hydroxypropylmethylcellulose Acetate Maleate，HPMCAM)作為包衣材料，以羥丙基甲基纖維素(HPMC K<,4M>)和卡波姆(CP 934P)為粘附

3、材料，將鹽酸黃連素模型藥物制成具有生物粘附性的pH敏感包衣片，包衣片在胃中衣膜不溶解，而在十二指腸潰瘍特殊的pH值環(huán)境下衣膜迅速溶解，生物粘附片暴露出來，粘附于十二指腸壁，并釋出藥物，濃集于潰瘍部位在一定時間內(nèi)達(dá)到有效殺菌濃度，清除幽門螺旋桿菌，從而構(gòu)建一種十二指腸定位釋藥系統(tǒng)。 以HPMC為骨架，用偏苯三酸酐或順丁烯二酸酐對HPMC改性，制備了高分子材料羥丙甲纖維素偏苯三酸酯類(Hydroxypropylmeth7lcellu

4、lose Trimellitate，HPMCT)和醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯類(Hydroxypropyl methylcellulose Acetate Maleate，HPMCAM)。用紅外光譜和核磁共振法進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，證實兩種聚合物確已合成。課題著重對pH敏感包衣材料的常規(guī)性能指標(biāo)，如：成膜性、溶解性、酸值、pH敏感值、膜的透濕性、抗拉強度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度進(jìn)行了初步探討。實驗證明，HPMCT和HPMCAM兩種材料成膜性良好，

5、具備藥劑學(xué)薄膜衣材料的有關(guān)性質(zhì)。通過改變原料配比、催化劑用量、溶劑用量、反應(yīng)時間等反應(yīng)條件，得到了pH敏感點不同的產(chǎn)物。HPMCT的pH敏感值在3.8～4.2，HPMCAM的pH敏感值在3.2～4.4。 在鹽酸黃連素片芯的制備工藝條件的研究中，選用生物粘附片為片芯。HPMC K<,4M>為粘附材料，通過單因素試驗，得到以乳糖為填充劑，PVPK<,30>為粘附劑的生物粘附片I；以HPMC K4M和CP 934P為粘附材料，通過單因

6、素試驗和正交試驗設(shè)計得到生物粘附片Ⅱ。體外粘附力測定結(jié)果表明：生物粘附片Ⅱ>生物粘附片I>普通片。體外釋放試驗表明：生物粘附包衣片I的釋藥曲線的優(yōu)化擬合模型為Weibull分布模型，釋藥機(jī)制為溶蝕機(jī)理；生物粘附包衣片Ⅱ的釋藥曲線的優(yōu)化擬合模型為Hixson-Crowell方程，釋藥機(jī)制為以溶蝕為主的非Fick擴(kuò)散。 參照中國藥典2005版，建立了鹽酸黃連素生物粘附包衣片的質(zhì)量評價方法并進(jìn)行了初步穩(wěn)定性研究，包括影響因素試驗、加速

7、試驗與長期試驗，結(jié)果表明鹽酸黃連素生物粘附包衣片的貯存條件為：密閉、干燥處保存。 以beagle犬為試驗對象進(jìn)行胃腸道分布及藥物動力學(xué)研究，建立了一種具有較高靈敏度和精密度的RP-HPLC法測定胃、十二指腸、遠(yuǎn)端小腸、大腸內(nèi)容物的鹽酸黃連素的濃度。試驗組口服給予鹽酸黃連素生物粘附包衣片(CBT)，對照組給予相當(dāng)劑量的市售普通片(IBT)，試驗結(jié)果表明，試驗組和對照組在十二指腸的藥一時曲線下面積(AUC<,0-Tn>)分別為14.

8、723 ug.h.g<'-1>和5.032 ug.h.g<'-1>；C<,max>分別為4.630 ug.mL<'-1>和2.345ug·mL<'-1>；t<,1/2>分別為1.626h和1.573h；CLs分別為7．407 mg·g/kg/h/ug和18.569 mg·g/kg/h/ug，說明生物粘附包衣片可提高藥物在十二指腸的濃度，減緩藥物在十二指腸的排空速度，利于十二指腸潰瘍等疾病的治療。相對攝取率Re、靶向效率TE、相對靶向效率