尼群地平擇時(shí)脈沖釋藥膠囊的研制.pdf

1、提高難溶性藥物的體外溶出速度及其口服固體制劑的體內(nèi)相對生物利用度，一直是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著時(shí)間生物學(xué)和時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展，釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的口服擇時(shí)脈沖釋藥系統(tǒng)受到藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注?？垢哐獕核幠崛旱仄綖樗畼O難溶性藥物，本文以其為模型藥物，結(jié)合共研磨技術(shù)，采用離心造粒法制備共研粉末及其含藥微丸，以期達(dá)到改善溶出速度、提高生物利用度的目的:以時(shí)辰藥物治療學(xué)為指導(dǎo)，采用雙層膜控技術(shù)調(diào)節(jié)制劑釋藥行為，制備擇時(shí)脈

2、沖釋藥微丸，以期在高血壓發(fā)作時(shí)起效，實(shí)現(xiàn)最適治療，達(dá)到時(shí)辰治療的目的。
　　 本研究首先采用紫外分光光度法建立了共研粉末及其載藥微丸中藥物含量測定方法和體外溶出度測定方法；通過單因素考察和均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化了共研粉末的處方組成及制備工藝：NTD、MCC和F68三者的比例為1：2：2；以400r·min-1的轉(zhuǎn)速，先將NTD與MCC按處方比例使用4個(gè)大球和20個(gè)小球共同研磨10min，再加入處方量的F68（并同時(shí)取出4個(gè)大球）繼續(xù)研

3、磨30min。優(yōu)化后的共研粉末溶出度試驗(yàn)結(jié)果表明在10min內(nèi)藥物累積溶出百分率大于90％;電子顯微鏡、XRD和DSC物相鑒別實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藥物主要以微晶型態(tài)存在于共研粉末中；穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明共研粉末對高溫(60℃)、高濕(RH92.5%)和光照均不穩(wěn)定；加速試驗(yàn)結(jié)果表明共研粉末經(jīng)過包裝后穩(wěn)定性良好。
　　 采用粉末層積技術(shù)制備尼群地平含藥微丸，建立了微丸的質(zhì)量評價(jià)方法。通過單因素考察，以含藥微丸的粉體學(xué)性質(zhì)和體外溶出度

4、為依據(jù)，篩選含藥微丸最優(yōu)的處方和制備工藝條件：稱取尼群地平共研粉末70g于下料斗內(nèi)，另取24-30目的微晶纖維素丸核50g于滾圓鍋內(nèi)，黏合劑為蒸餾水。滾圓轉(zhuǎn)速為35Hz，噴氣壓力為0.5-0.6Mpa，黏合劑流速為1.0ml.min-1，供粉速率為10-20r·min-1。造粒完成后，繼續(xù)滾圓拋光5-10min，于35℃避光恒溫干燥24h，即得。穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明含藥微丸對高溫(60℃)、高濕(RH92.5%)和光照均不穩(wěn)定；加

5、速試驗(yàn)結(jié)果表明微丸經(jīng)過包裝后穩(wěn)定性良好。
　　 采用HPLC法建立了尼群地平家兔體內(nèi)分析方法，進(jìn)行了尼群地平共研粉末、尼群地平物理混合粉末、尼群地平國產(chǎn)片和尼群地平含藥微丸的家兔體內(nèi)藥動學(xué)研究，結(jié)果表明，尼群地平共研粉末、尼群地平物理混合粉末、尼群地平國產(chǎn)片和尼群地平含藥微丸的Tmax分別為3.33±0.82、3.00±0.89、5.17±1.83和2.92±0.80h;Cmax分別為1034.62±413.76、209.54±

6、54.97、214.32±65.13和792.71±303.70ng·mL-1;AUC0-t分別9697.98±2477.07、3000.78±672.09、3080.52±1132.28和7984.79±2226.32ng·h·mL-1。與參比制劑物理混合粉末和國產(chǎn)片相比，受試制劑共研粉末及其含藥微丸的相對生物利用度分別為341.12%、353.01%和288.66%、291.73%。
　　 采用小型流化床包衣技術(shù)制備尼群地平

7、擇時(shí)脈沖釋藥微丸，并對溶脹層和控釋層的種類、用量、組成和厚度進(jìn)行了考察篩選，獲得了具有2h和6h兩種時(shí)滯的脈沖釋藥微丸，達(dá)到了定時(shí)釋藥的目的。具有2h時(shí)滯的脈沖釋藥微丸的處方為：溶脹層材料主要是CC-Na，增重22%;控釋層材料是Eudragit NE30D水分散體，增重22%。具有6h時(shí)滯的脈沖釋藥微丸的處方為：溶脹層主要材料是CC-Na，增重22%;控釋層材料是Eudragit RS/RL30D(7:3)水分散體，增重22%，增塑劑

8、為檸檬酸三乙酯。兩制劑制備工藝為：溶脹層的包衣溫度為28-32℃，丙烯酸樹脂控釋層包衣溫度為24-28℃；噴氣壓力為0.4Mpa，包衣液輸入速度為1.0ml.min-1，鼓風(fēng)機(jī)沸騰風(fēng)量頻率為35Hz;包衣完成后控釋層材料是Eudragit NE30D的微丸無需加熱老化，控釋層材料是EudragiT RS/RL30D的微丸需在60℃加熱老化4h。通過掃描電鏡技術(shù)對微丸進(jìn)行表面形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征觀察。釋藥機(jī)理的考察表明，制劑釋藥行為表現(xiàn)

9、為初期（時(shí)滯）不釋放，而后迅速釋放完全。時(shí)滯和控釋層用量的平方值之間存在顯著的線性關(guān)系；釋藥動力學(xué)擬合結(jié)果表明，時(shí)滯至最大釋藥區(qū)間的釋藥曲線符合Higuchi平面擴(kuò)散模型。
　　 尼群地平擇時(shí)脈沖釋藥膠囊在Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)了兩次脈沖釋藥高峰，平均達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為3.25h和10.00h，平均達(dá)峰濃度Cmax分別為547.32ng·mL-1和353.16ng·mL-1，與體外釋藥達(dá)峰時(shí)間相比分別提前了1.5h

10、和15min。體內(nèi)釋藥時(shí)滯tlag分別為2.25h和7.75h，與體外相比分別推遲了25min和1.75h。消除速率常數(shù)K為0.051h-1，AUC0→∞為4249.157ng·h·mL-1;與參比制劑相比，尼群地平擇時(shí)脈沖釋藥膠囊的相對生物利用度為139.81%。
　　 綜上所述，采用共研磨技術(shù)和粉末層積技術(shù)制備了尼群地平共研粉末及其含藥微丸，體內(nèi)外制劑學(xué)研究均表明達(dá)到了改善和控制溶出速度、提高生物利用度的目的；采用流化包衣技