阿莫西林三時相脈沖膠囊的研制.pdf

1、阿莫西林（Amoxicillin）是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，為一種白色粉末，半衰期約為61.3分鐘。在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達90％。它是一種時間依賴性抗生素；其抗菌效果取決于T>MIC（最小抑菌濃度）的時間而非濃度。阿莫西林的MIC 一般為0.02～1.25μg/ml.阿莫西林殺菌作用強，穿透細胞壁的能力也強。是目前應(yīng)用較為廣泛的口服青霉素之一。然而在長時間的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，阿莫西林的耐藥現(xiàn)象越來越多，越來越顯著。阿莫西林普

2、通制劑的服藥次數(shù)為250mg/次，一日4次；大大降低了患者用藥的依從性。
　　 2008年1月23日，F(xiàn)DA 批準middlebrook 公司的阿莫西林新型長效多脈沖片劑制劑（775mg/日），商品名為MOXATAG，是目前唯一一個阿莫西林日用一次的長效多脈沖片劑制劑，臨床試驗證明與每日用藥4次的普通制劑相比具有同樣的有效性，但是大大減少用藥次數(shù)，同時降低用藥劑量，得到臨床專家的充分肯定，這也是醫(yī)學(xué)上首次對阿莫西林長效制劑的認可

3、。
　　 該制劑采用脈沖釋藥技術(shù)控制藥物在胃腸道內(nèi)不同部位持續(xù)釋藥，服用后，速釋部分在胃液中迅速崩解，血藥濃度迅速達到MIC以上，隨著藥物在胃腸道中運轉(zhuǎn)，在生理環(huán)境作用下，第二，第三脈沖部分逐漸開始釋放藥物，并維持血藥濃度在MIC以上的時間，一方面達到脈沖的目的，另一方面又維持長效的作用。國內(nèi)尚未見有關(guān)阿莫西林長效脈沖制劑的研制。
　　 Middlebrook 公司經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)：在相對短的細菌自然生命周期中，若

4、抗生素以脈沖的形式與細菌接觸，尤其是在服藥后初始6～8小時內(nèi)有3～5次脈沖釋藥，消滅細菌和療效優(yōu)于常規(guī)治療方案。脈沖定時給藥系統(tǒng)具有普通制劑或緩釋制劑不可比擬的優(yōu)點，能使藥物的療效進一步提高和毒副作用進一步降低，達到最佳療效和最小不良反應(yīng)，避免某些藥物因持續(xù)濃度造成的受體敏感性降低和細菌耐藥性的產(chǎn)生。同時，由于大大減少了用藥次數(shù)從而提高患者服藥的依從性。脈沖控釋釋藥系統(tǒng)正逐漸地成為藥物新劑型研究的熱點之一而日益引起國內(nèi)外專家的關(guān)注。而抗

5、生素的脈沖制劑國內(nèi)鮮見有人研究。
　　 本實驗研制了阿莫西林三時相脈沖膠囊（以后簡稱阿莫西林脈沖膠囊），該膠囊由速釋微丸和用EudragitL-30D-55 包衣的間隔2小時后釋放的脈沖微丸和EudragitS100包衣的4小時后釋放的脈沖微丸三部分組成。利用高效液相色譜法，建立藥物阿莫西林的體外和體內(nèi)分析方法。結(jié)果顯示，這些方法簡便可行，數(shù)據(jù)準確可靠。
　　 本研究建立微丸的含量和體外釋放度的測定方法，并進行方法學(xué)考察

6、；采用擠出-滾圓法制備素丸，以素丸的圓整度、收率和體外釋放度為考察指標，對擠出速度、滾圓速度、滾圓時間等工藝因素進行單因素考察，采用正交設(shè)計優(yōu)化微丸的處方組成和制備工藝，對最佳處方和工藝進行了重現(xiàn)性試驗。結(jié)果表明，采用高效液相色譜法測定微丸中阿莫西林含量與體外釋放度方法準確、靈敏、專屬性強；單因素考察結(jié)果表明，CCMC-Na的用量、滾圓速度和滾圓時間對素丸的圓整度和體外釋放度影響較大，通過正交試驗篩選，確定工藝參數(shù)為：藥物含量為60％，

7、滾圓轉(zhuǎn)速為1500r/min，滾圓時間為60s。
　　 其次，本研究以Eudragit L-30D-55，EudragitS100 水分散體為pH敏感包衣材料，利用流化床包衣法制備pH依賴-時滯型微丸，考察了EudragitL-30D-55控釋層中增塑劑的用量、包衣厚度以及塑化溫度和時間，腸溶層中增塑劑的用量和包衣厚度對時滯及體外釋放度的影響，采用正交設(shè)計法考察溶脹層和控釋層的包衣厚度，篩選出最佳處方；
　　 以“時滯”

8、和“釋放百分率”為評價指標，結(jié)合微丸體外模擬釋放的掃描電鏡照片，探討阿莫西林脈沖給藥系統(tǒng)的體外釋藥機理。結(jié)果表明，增塑劑的用量、塑化溫度和時間對藥物的釋放均有一定的影響，研究確定素丸的最佳處方為：阿莫西林主藥：60％，HPMCE3：4.5％，MCC：30％，交聯(lián)的CMC-Na:5％，SDS:0.5％，素丸制備工藝為滾圓轉(zhuǎn)速為1500r/min，滾圓時間為60s，包衣增重：溶脹層增重15％，控釋層EudragitL-30D-55 增重18

9、％，EudragitS100 層增重25％。
　　 本實驗采用流化床包衣技術(shù)制備EudragitL-30D-55 包衣的脈沖微丸和EudragitS100 包衣的脈沖微丸。兩種脈沖釋放微丸的結(jié)構(gòu)都是從內(nèi)向外依次由含藥素丸-溶脹層-控釋層三部分組成。擠出滾圓技術(shù)和流化床包衣技術(shù)都分別通過單因素考察后，采用體外釋放度試驗和正交試驗設(shè)計法篩選出最佳制備工藝。并對脈沖膠囊的釋放行為進行了模型擬合，得出脈沖膠囊符合Hixson-crowe