鹽酸青藤堿緩釋膠囊的研究.pdf

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性炎性關(guān)節(jié)疾病。臨床研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作呈近似晝夜變動(dòng)。病人的癥狀如疼痛、晨僵、炎癥等在清晨加重，下午及夜里緩解。作為我國(guó)的優(yōu)秀文化遺產(chǎn)的中醫(yī)中藥，近年來(lái)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)行了許多有益的探索。 青風(fēng)藤為防已科防已屬植物青藤(SinomeniumacutumRehd.etWils.)的莖，其性味苦、辛、平。《本草綱目》認(rèn)為有“治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝”之功。青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的有效生物堿

2、單體(C19H23NO4)，藥用多為其鹽酸鹽(C19H23NO4·HCl·2H2O)。臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其化學(xué)名為：7，8-二去氫-4-羥基-3，7-二甲氧基-17-甲基-9a，13a，14a-嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，分子式為：C19H23NO4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，它由氫菲核及乙胺橋組成，結(jié)構(gòu)類似嗎啡，為長(zhǎng)絲狀晶體，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、乙醇和堿液中，微溶于水。其鹽酸鹽為長(zhǎng)針狀晶體，易溶于水。

3、 從20世紀(jì)20年代開始，中外學(xué)者對(duì)青風(fēng)藤有效成分青藤堿進(jìn)行了較全面的基礎(chǔ)研究。研究表明，青藤堿具有廣泛的藥理活性，(1)鎮(zhèn)痛作用：小鼠熱板法顯示，青藤堿口服和皮下注射鎮(zhèn)痛的ED50分別為154.9mg/kg和125.2mg/kg，小鼠電刺激甩尾法表明，青藤堿皮下注射鎮(zhèn)痛的ED50為161.2±28.7mg/kg，以上實(shí)驗(yàn)證明青藤堿有明顯的鎮(zhèn)痛作用；(2)抗炎作用：青藤堿60mg/kg腹腔注射，對(duì)大鼠甲醛性、蛋清性關(guān)節(jié)炎，無(wú)論預(yù)防給藥

4、或治療給藥均可使關(guān)節(jié)腫脹程度顯著改善；(3)免疫系統(tǒng)的作用：青藤堿腹腔注射或肌肉注射25、50、100mg/kg能明顯降低小鼠碳粒廓清速率和脾臟及胸腺的重量，顯著抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，引起血漿中cGMP/cAMP比值的下降，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有明顯抑制作用；(4)鎮(zhèn)靜作用：青藤堿對(duì)小鼠、犬、猴試驗(yàn)均有顯著的鎮(zhèn)靜作用，青藤堿能明顯減少小鼠的自發(fā)活動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)；(5)鎮(zhèn)咳作用：小鼠和豚鼠二氧化碳引咳法及電刺激貓喉上神經(jīng)均表明青

5、藤堿具有明顯的鎮(zhèn)咳作用；(6)抗心律失常作用：動(dòng)物靜脈或腹腔注射20mg/kg青藤堿后，對(duì)烏頭堿和哇巴因誘發(fā)的大鼠及豚鼠心律失常有明顯的拮抗作用，對(duì)氯化鈣引起的大鼠室顫、氯仿-腎上腺素誘發(fā)的家兔心律失常、氯仿誘發(fā)的小鼠室顫均有明顯的拮抗作用，同時(shí)青藤堿還可拮抗異丙腎上腺素引起的心律加快，青藤堿對(duì)缺血性心律失常有明顯的對(duì)抗作用；(7)降壓作用：對(duì)麻醉貓或不麻醉大鼠、犬和兔，無(wú)論靜注或灌胃均有急性降壓作用；(8)組胺釋放作用：青藤堿是目前所

6、知的植物成分中最強(qiáng)的組胺釋放劑之一，給狗注射青藤堿，可使血漿中的組胺含量升高。 自70年代以來(lái)，青藤堿就運(yùn)用于臨床治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性疾病。青藤堿的鎮(zhèn)痛抗炎免疫作用是治療此類疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)，大量的臨床使用也表明其療效確切，治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病以及慢性腎炎等，有效率達(dá)90％以上。近期經(jīng)過(guò)歷時(shí)三年的雙盲比較，證實(shí)青藤堿與國(guó)際治療風(fēng)濕病的金標(biāo)準(zhǔn)藥物甲氨喋呤的療效相當(dāng)，但副作用小，耐受性小，較其它抗風(fēng)濕中藥雷公藤制劑(具致突變作用)

7、具有許多優(yōu)點(diǎn)，有很好的研究與開發(fā)應(yīng)用潛力。目前，青藤堿主要給藥途徑有口服、肌肉注射、穴位注射、離子導(dǎo)入等?，F(xiàn)有品種為鹽酸青藤堿片、注射液，市場(chǎng)上較多見的為正清風(fēng)痛寧片(鹽酸青藤堿片)、正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液等。從藥劑學(xué)的角度看，青藤堿的生物半衰期較短，約5～6小時(shí)。且有釋放組胺而致皮疹等副作用，對(duì)光、熱不穩(wěn)定，易分解，因而有必要進(jìn)行藥劑學(xué)研究，采用適宜的劑型使青藤堿的血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)有效濃度以彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)。青風(fēng)藤在我國(guó)南部

8、大部分地區(qū)均有分布，青藤堿的含量也較高，因此大力開發(fā)和推廣青藤堿的臨床使用有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。 本文制備了鹽酸青藤堿24小時(shí)緩釋膠囊并考察了鹽酸青藤堿膠囊的制備工藝及緩釋微丸包衣層處方的組成。試驗(yàn)結(jié)果表明，制備的緩釋微丸外觀美白而有光澤，體外釋藥可達(dá)24小時(shí)。 鹽酸青藤堿緩釋膠囊可用紫外分光光度法進(jìn)行體外釋放度考察和含量測(cè)定。處方前研究表明處方中主藥和輔料的相容性較好。采用國(guó)產(chǎn)離心造粒設(shè)備，運(yùn)用粉末層積法制備了鹽

9、酸青藤堿微丸，通過(guò)處方篩選和工藝考察，目標(biāo)微丸的收率可達(dá)90％以上，鹽酸青藤堿微丸的載藥量約為24.5％，試驗(yàn)結(jié)果表明運(yùn)用離心造粒技術(shù)能達(dá)到預(yù)期的目的。選用丙烯酸樹脂水分散體作為包衣材料在微型流化床上對(duì)鹽酸青藤堿微丸進(jìn)行了包衣。考察了包衣的工藝因素和處方因素對(duì)其影響，結(jié)果表明包衣后的鹽酸青藤堿微丸有顯著的緩釋效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：鹽酸青藤堿緩釋膠囊與市售緩釋片比較，Tmax、t1/2明顯延長(zhǎng)，血藥濃度平穩(wěn)且維持時(shí)間長(zhǎng)，具有更好的緩釋效果；

10、鹽酸青藤堿緩釋膠囊與滲透泵片比較，Tmax延長(zhǎng)，具有更高的相對(duì)生物利用度。 材料與方法1.采用HPLC法研究了鹽酸青藤堿與輔料的配伍作用。 2.制備了MCC空白丸芯，對(duì)其聚結(jié)機(jī)理進(jìn)行了研究，以此為基礎(chǔ)，采用粉末層積法制備了鹽酸青藤堿微丸，對(duì)影響微丸質(zhì)量的處方因素和工藝因素進(jìn)行了初步考察，對(duì)微丸的質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 3.采用微型流化床包衣機(jī)，選用丙烯酸樹脂水分散體為包衣材料制備了鹽酸青藤堿緩釋微丸，同時(shí)研究了包衣液的

11、配方和緩釋微丸的釋藥機(jī)理。 4.以市售鹽酸青藤堿緩釋片和自制鹽酸青藤堿滲透泵片為參比制劑，考察了鹽酸青藤堿緩釋膠囊在家犬體內(nèi)的釋藥情況，對(duì)其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、體內(nèi)外相關(guān)性和相對(duì)生物利用度進(jìn)行了研究。 結(jié)果1.方法確證性表明，適合用高效液相法測(cè)定鹽酸青藤堿緩釋膠囊的含量，用紫外分光光度法測(cè)定鹽酸青藤堿緩釋膠囊的釋放度。 2.制備了MCC空白丸芯，微丸表面圓整光滑，粒徑均一，脆碎度合格，流動(dòng)性好。 3.通過(guò)在同

12、一膠囊內(nèi)裝人不同釋藥速率的微丸得到緩釋膠囊，結(jié)果穩(wěn)定性良好。 4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸青藤堿緩釋膠囊具有更好的緩釋效果。 討論1.掌握藥物的溶解度數(shù)據(jù)以及相關(guān)介質(zhì)對(duì)藥物溶解度的影響規(guī)律，對(duì)于微丸丸芯和包衣膜的處方的設(shè)計(jì)均有指導(dǎo)意義。青藤堿作為生物堿單體對(duì)光和熱不穩(wěn)定，要注意避光，同時(shí)在陰涼處保存。 2.制備圓整的丸芯是制備膜控型緩釋微丸的基礎(chǔ)，工藝條件是影響微丸表面形態(tài)的主要因素，制得圓整的微丸，有利于制備良好的衣

13、膜。 3.包衣溫度的選擇尤為重要，因?yàn)樗c包衣液的成膜性密切相關(guān)；為了解決溶出時(shí)滯的問(wèn)題，在同一膠囊內(nèi)裝入具有不同釋藥速率的微丸，最后獲得理想的釋藥速率。 4.采用HPLC法測(cè)定鹽酸青藤堿的血藥濃度，方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確；通過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性研究，說(shuō)明體外溶出條件能準(zhǔn)確的反映體內(nèi)的情況，可以用體外釋放度為指標(biāo)來(lái)控制鹽酸青藤堿緩釋膠囊的質(zhì)量。 結(jié)論1.建立了用高效液相法測(cè)定緩釋膠囊中鹽酸青藤堿的含量的體外分析方法。紫外分光光