鹽酸氯米帕明緩釋膠囊的研究.pdf

1、鹽酸氯米帕明為一種三環(huán)類抗抑郁藥，臨床主要用于各種抑郁癥和抑郁狀態(tài)的治療，是治療強(qiáng)迫癥的首選藥物。該藥物作用在于阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，對(duì)5-羥色胺的再攝取的阻斷作用更強(qiáng)，從而發(fā)揮抗抑郁及抗焦慮作用，亦有鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用。該類藥物往往具有不同程度的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重后果，使其不能充分發(fā)揮療效，患者對(duì)其耐受性及依從性較差。為了改善患者用藥的順應(yīng)性，減少每天服用次數(shù)，保持平穩(wěn)的血藥濃度，以降低副作用，達(dá)到藥物

2、作用持久的目的，本文制備了鹽酸氯米帕明緩釋微丸，并對(duì)其進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。考察了鹽酸氯米帕明的制備工藝，緩釋包衣層處方的組成，緩釋微丸的初步穩(wěn)定性研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本實(shí)驗(yàn)所制備的鹽酸氯米帕明緩釋微丸穩(wěn)定性好，體外釋放可達(dá)12小時(shí)。 建立了鹽酸氯米帕明緩釋微丸含量測(cè)定的高效液相色譜法和紫外分光光度法。高效液相色譜法可用于微丸的含量測(cè)定及穩(wěn)定性研究；紫外分光光度法可用于含量測(cè)定及緩釋微丸釋放度測(cè)定，經(jīng)過(guò)方法學(xué)考察適用于本品的體外質(zhì)量控

3、制。處方前研究表明鹽酸氯米帕明水及pH2.0～7.4的緩沖液中均易溶，且穩(wěn)定性良好。 采用大鼠在體腸回流方法研究了鹽酸氯米帕明在大鼠腸道的吸收情況。利用高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定腸回流液中藥物及酚紅的含量，通過(guò)計(jì)算酚紅的濃度校正相應(yīng)時(shí)刻供試液的體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸氯米帕明濃度為5、10、25μg/ml時(shí)全小腸的吸收速率常數(shù)(ka)為(0.74±0.045)、(0.78±0.034)、(0.77±0.05)h-1；在十二指腸、空腸、回腸

4、和結(jié)腸的吸收速率常數(shù)分別為(0.5±0.026)、(0.67±0.032)、(0.68±0.030)和(0.56±0.031)h-1。鹽酸氯米帕明大鼠腸道均有良好的吸收，在不同藥物濃度下吸收速率常數(shù)基本不變，在4.8～7.4到pH范圍內(nèi)，腸回流液的pH對(duì)藥物吸收無(wú)顯著性影響，鹽酸氯米帕明在小腸的吸收呈表觀一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散。 采用離心造粒法制備鹽酸氯米帕明微丸，實(shí)驗(yàn)中對(duì)影響微丸質(zhì)量的相關(guān)因素包括粘合劑的種類、供粉

5、量與噴漿速度、噴槍噴霧條件和拋光時(shí)間等進(jìn)行考察，優(yōu)化了各項(xiàng)工藝參數(shù)。經(jīng)過(guò)起模，層積含藥微丸的制備等過(guò)程，制得16～20目微丸。其表面光滑圓整，粒徑均一，流動(dòng)性好，脆碎度低，微丸無(wú)骨架結(jié)構(gòu)，為下一步制備膜控包衣微丸奠定良好基礎(chǔ)。 選用丙烯酸樹脂水分散體(Eudragit(R) NE30D)為包衣材料采用離心包衣造粒機(jī)，對(duì)鹽酸氯米帕明微丸進(jìn)行包衣。分別制備了緩釋與速釋兩種不同釋藥速度的微丸?？疾炝税碌臐舛?、包衣增重、滑石粉用量、制