鹽酸帕羅西汀結(jié)晶過程研究.pdf

1、鹽酸帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥，可用于治療抑郁癥，為抗抑郁新藥。目前已知無水鹽酸帕羅西汀存在4種晶型，分別為A、B、C、D型，針對目前國內(nèi)外A晶型鹽酸帕羅西汀制備過程中存在的步驟煩瑣、晶體產(chǎn)品晶型不唯一以及溶劑殘留過高等缺點(diǎn)，本文對A晶型鹽酸帕羅西汀的制備過程進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。 利用Cerius2軟件自帶的晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測模塊，以實(shí)驗(yàn)測得的A晶型鹽酸帕羅西汀X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)為晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果的檢測與篩

2、選標(biāo)準(zhǔn)，以粉末衍射數(shù)據(jù)指標(biāo)化得到的空間群作為參考，最終確定了A晶型鹽酸帕羅西汀晶體分子的空間結(jié)構(gòu)；在此基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步考察了半水鹽酸帕羅西汀、A晶型鹽酸帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀異丙醇化物之間的相對穩(wěn)定性，從晶體結(jié)構(gòu)的角度解釋了三者之間晶型相互轉(zhuǎn)換的原因。 采用動(dòng)態(tài)法測定了不同溫度、16種單組元溶劑體系及1種雙組元溶劑體系中的鹽酸帕羅西汀的溶解度，利用6種研究固液相平衡的數(shù)學(xué)模型以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬與分析；選用激光

3、法測定了鹽酸帕羅西汀在溶劑B中的介穩(wěn)區(qū)，并考察了溫度、攪拌速度以及溶液的降溫速度對介穩(wěn)區(qū)寬度的影響。 借助于聚焦光束反射測量儀(FBRM)、粒子成像測量儀(PVM)、MalvernMastersizer粒度分析儀、差式掃描量熱儀(DSC)、原子力顯微鏡(AFM)、透射電鏡(TEM)與掃描電子顯微鏡(SEM)等先進(jìn)分析手段對鹽酸帕羅西汀的結(jié)晶過程特別是二次過程中的破碎問題進(jìn)行了觀察與研究，首次提出破碎過程中的最小粒徑以及破碎介穩(wěn)區(qū)

4、的概念。 采用矩量法確定了鹽酸帕羅西汀結(jié)晶過程二次成核及晶體生長動(dòng)力學(xué)方程；并從動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出發(fā)，通過線性回歸，得到破碎過程最小粒徑、最大粒徑、一次破碎過程所產(chǎn)生子晶個(gè)數(shù)、破碎介穩(wěn)區(qū)寬度以及破碎分布函數(shù)、破碎速率函數(shù)等經(jīng)驗(yàn)方程。 在結(jié)晶熱力學(xué)、結(jié)晶過程分析以及結(jié)晶過程動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ)之上，依據(jù)粒數(shù)衡算方程與質(zhì)量衡算方程建立了可靠的鹽酸帕羅西汀結(jié)晶過程數(shù)學(xué)模型，結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究，優(yōu)化了A晶型鹽酸帕羅西汀的制備工藝。