基于瓜爾膠包衣的口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng).pdf

1、口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)近二十年來倍受關(guān)注，它可用于結(jié)腸局部病變的治療，在蛋白、多肽類藥物的口服給藥上也具有廣闊的應(yīng)用前景。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)仍是目前治療結(jié)腸癌的一線化療藥物，其普通口服制劑吸收不規(guī)則，臨床給藥以靜脈注射為主。靜注會產(chǎn)生較強(qiáng)的全身毒副作用，病人的順應(yīng)性差，治療效果不佳。吲哚美辛(indomethacin，IDM)通過抑制環(huán)氧化酶等多種途徑抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在一定程度上可預(yù)防和治療

2、結(jié)腸癌。然而非甾體類抗炎藥對胃腸道的刺激和毒性反應(yīng)限制了它在結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防中的長期應(yīng)用。因此將5-FU和IDM制成口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，可以避免藥物對上消化道的刺激和結(jié)腸前吸收，提高結(jié)腸局部病灶的藥物濃度，減少全身毒、副作用，改善治療效果。 本課題以最適合結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的小丸為劑型，瓜爾膠為生物可降解材料，立足最具結(jié)腸靶向特異性的酶促發(fā)釋藥機(jī)制，結(jié)合pH敏感和時(shí)間控制機(jī)制，研制5-FU和IDM結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，以獲得制備結(jié)腸靶向給

3、藥系統(tǒng)的可靠技術(shù)，為臨床治療/預(yù)防結(jié)腸癌提供療效確切、毒副作用低的5-FU和IDM的新劑型。 首先分別以瓜爾膠和EudragitFS30D為內(nèi)層酶敏感衣及外層pH敏感衣在流化床內(nèi)對載藥丸芯進(jìn)行雙重包衣，制備pH敏感-酶促發(fā)雙重控制的結(jié)腸定位釋藥小丸，考察影響小丸的釋藥因素。結(jié)果表明，外衣層EudragitFS30D不使用增塑劑，包衣增重在30﹪左右可保護(hù)藥物在0.1mol/LHCl及pH6.8PBS中不釋放，而進(jìn)入pH7.4PB

4、S后衣膜迅速溶解，0.5～1h內(nèi)釋藥完全。EudragitFS30D作為pH敏感包衣材料(pH閾值為7)對環(huán)境的pH的響應(yīng)靈敏，可以保護(hù)藥物安全通過上消化道至回腸，在pH值為7～8的回腸液的促發(fā)下迅速釋藥。內(nèi)衣層瓜爾膠遇水形成凝膠可以阻滯藥物的釋放，阻滯能力隨著瓜爾膠粘度的增加及衣層厚度的增大而增大。當(dāng)瓜爾膠的粘度為5200～5500cps時(shí)，包衣增重達(dá)550﹪左右可降低5-FU(水溶性藥物)1h的釋藥量從100﹪到10﹪；而對于難溶性

5、藥物IDM，瓜爾膠衣層僅增重44﹪即可達(dá)到相同的效果。5-FU雙重包衣小丸(EudragitFS30D30﹪，瓜爾膠580﹪)在模擬胃腸道pH梯度釋放介質(zhì)中第5h開始釋藥，此后在酶促作用下4h釋藥完全，如無瓜爾膠水解酶的存在，需12h左右才能釋藥完全。IDM雙重包衣小丸(EudragitFS30D30﹪，瓜爾膠44﹪)在pH梯度釋放介質(zhì)中4.5h后開始釋藥，此后酶促作用下8h釋藥完全，無酶存在時(shí)需18h才能釋藥完全。因此，與速釋載藥丸芯

6、及腸溶EudragitFS30D包衣小丸相比，2種模型藥的EudragitFS30D/瓜爾膠雙層包衣系統(tǒng)均顯示出較好的結(jié)腸靶向性。 將乙基纖維素與瓜爾膠混合后對載藥丸芯進(jìn)行單層包衣，制備時(shí)間依賴-酶促發(fā)雙重控制的結(jié)腸定位釋藥小丸。控制瓜爾膠和乙基纖維素的比例及包衣厚度可實(shí)現(xiàn)延遲釋藥5h，實(shí)現(xiàn)藥物靶向于結(jié)腸釋放的目的。隨著混合衣層中乙基纖維素比例的增加及包衣厚度的增大，釋藥時(shí)滯延長。通過析因設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法篩選較優(yōu)處方。結(jié)果表明

7、，對5-FU小丸而言，當(dāng)瓜爾膠與乙基纖維素的比例為1：2，包衣增重為405﹪時(shí)，釋藥時(shí)滯為5h，此后酶促作用下5h釋藥完全，無酶存在時(shí)7h左右釋藥完全。瓜爾膠與乙基纖維素的比例為1∶1，包衣增重為105﹪的IDM小丸5h的釋藥量小于5﹪，此后酶促發(fā)下19h釋藥完全，而無酶存在時(shí)19h的釋藥量為65﹪左右。乙基纖維素延長釋藥時(shí)滯的同時(shí)降低了混合衣層對瓜爾膠水解酶的敏感度。 分別以載藥丸芯和EudragitFS30D包衣小丸為對照，

8、研究犬口服5-FU和IDM的EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包衣小丸的藥物動力學(xué)；以載藥丸芯為對照，研究犬口服5-FU和IDM的瓜爾膠-乙基纖維素混合包衣小丸的藥物動力學(xué)。結(jié)果表明，與參比制劑相比4種結(jié)腸定位釋藥小丸均可在體內(nèi)延遲藥物釋放。除了IDM的EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包衣小丸體內(nèi)延遲吸收時(shí)滯(2.84h)小于體外釋藥時(shí)滯(4.5h)外，其余小丸的體內(nèi)外釋藥時(shí)滯接近。表明EudragitFS30D/瓜爾膠雙重包