魔芋膠和羧甲基魔芋膠作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)載體材料的應(yīng)用研究.pdf

1、口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)作為近二十年新型口服給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)?？诜o藥定位給藥系統(tǒng)可通過制劑學(xué)方法，減少藥物在胃、腸道上段的釋放，運(yùn)送到盲、結(jié)腸部位后開始大量釋放藥物，可用于腸道疾病的局部治療及改善易受胃、腸道上段酶破壞的藥物口服吸收。目前，根據(jù)采用的制劑學(xué)方法不同，口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)可分為①pH敏感型，②時(shí)滯型，③壓力型，④酶降解型，其中前三種受腸道生理環(huán)境如pH、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間及腸壓等變異性大的影響，定位釋藥效果不佳，而酶降解型是依據(jù)人體

2、結(jié)腸部位菌群種類及濃度與胃、腸道其他部位明顯不同，這些微生物可產(chǎn)生大量特異性酶，實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋放。與前三種相比，酶降解型釋藥機(jī)制受干擾因素少，定位釋藥特異性強(qiáng)。 魔芋膠是一種從魔芋植物塊莖中提取得到的水溶性、非離子型多糖，長(zhǎng)期以來(lái)，被作為輔料用在食品及醫(yī)藥等行業(yè)，我國(guó)魔芋資源及產(chǎn)量居世界第一，但其深加工及其應(yīng)用還比較缺乏，因此，如何開發(fā)其新的應(yīng)用途徑成為充分利用魔芋資源的關(guān)鍵。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)魔芋膠具有不被上消化道酶降解，而被結(jié)

3、腸部位的β-糖苷酶特異性降解的性質(zhì)，因此，考慮將其作為酶降解型口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的載體材料使用?？紤]到受魔芋膠自身性質(zhì)(非離子型高分子材料、溶脹性大等)影響，其劑型加工的選擇性窄，因此，考慮將魔芋膠進(jìn)行化學(xué)改性，擴(kuò)大其劑型加工的選擇性，滿足一些特殊劑型(如小丸劑等)制備的需要。 本課題采取將魔芋膠醚化改性得到羧甲基魔芋膠，對(duì)其用于小丸劑制備的可行性進(jìn)行研究；評(píng)價(jià)魔芋膠和羧甲基魔芋膠的結(jié)腸定位酶降解性能，并根據(jù)兩種材料各自特性，

4、分別以鹽酸小檗堿為模型藥物，制備得到魔芋膠壓制包衣片和海藻酸鈣包衣羧甲基魔芋膠凝膠小丸，進(jìn)行體外釋放規(guī)律和包衣小丸的大鼠體內(nèi)藥物釋放研究，評(píng)價(jià)其結(jié)腸定位釋藥效果；以地塞米松和茶堿為模型藥物研究海藻酸鈣包衣羧甲基魔芋膠凝膠小丸作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的適用性。以上研究?jī)?nèi)容國(guó)、內(nèi)外未見報(bào)道。通過本研究，可為魔芋膠和羧甲基魔芋膠作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的載體材料應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，并豐富其作為輔料在藥物制劑中的應(yīng)用。 采用二步加堿法，氯乙酸為醚

5、化劑，乙醇溶液為溶劑，對(duì)魔芋膠進(jìn)行醚化改性，以改性產(chǎn)物的醚化度及其水溶液的黏度為指標(biāo)，對(duì)改性工藝條件進(jìn)行研究，確定采用70％(v／v)乙醇為溶劑，反應(yīng)體系pHn，50℃條件下進(jìn)行醚化改性，減少材料在改性過程中的降解，通過氯乙酸用量控制產(chǎn)物的醚化度。采用酸化法測(cè)定產(chǎn)物醚化度，通過FT-IR、<'1>H-NMR、X-射線衍射、DSC對(duì)羧甲基魔芋膠進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。對(duì)羧甲基魔芋膠與金屬離子和殼聚糖的凝膠性能進(jìn)行研究，證實(shí)其可作為載體材料用于劑量多

6、單元制劑一小丸劑的制備。 分別用含大鼠胃、腸道不同部位內(nèi)容物和含不同商品酶的溶液來(lái)模擬體內(nèi)胃、腸道環(huán)境，通過黏度法考察魔芋膠和羧甲基魔芋膠在各溶液中的降解性能，結(jié)果表明：兩種材料均主要在模擬盲、結(jié)腸環(huán)境的溶液中被降解，而在模擬胃、小腸環(huán)境的溶液中不被降解，具有結(jié)腸定位酶降解特性，可作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的載體材料使用。兩種材料的酶降解過程符合米氏方程，其中羧甲基魔芋膠的酶降解性能低于魔芋膠。隨著羧甲基魔芋膠的醚化度增加，其酶降解性

7、能有所降低，綜合考慮材料醚化度對(duì)其凝膠化性能及酶降解性能的影響，確定作為小丸劑載體材料使用時(shí)，羧甲基魔芋膠的醚化度控制在0.5左右。 以鹽酸小檗堿為模型藥物，首次采用魔芋膠和羥丙甲基纖維素作為衣膜材料，制備干法壓制包衣片。體外釋放結(jié)果表明：隨介質(zhì)中酶的存在及其濃度增加，包衣片外層衣膜溶蝕及藥物釋放速度明顯加快，釋藥過程為擴(kuò)散和酶降解溶蝕釋放；在模擬胃腸道上段介質(zhì)中5h藥物累積釋放在1％左右，在模擬結(jié)腸(含O．1g／Lβ-甘露聚糖

8、酶)介質(zhì)中，20h左右藥物基本釋放完全，具有結(jié)腸定位釋藥特性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在40℃／相對(duì)濕度75％條件下，包衣片三個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。 將鹽酸小檗堿和羧甲基魔芋膠的混懸液，滴加到含氯化鐵和殼聚糖的凝膠液中，形成凝膠小丸，小丸進(jìn)行熱處理后，外層包衣制得海藻酸鈣包衣羧甲基魔芋膠凝膠小丸。通過丸粒失重法確定小丸制備凝膠化時(shí)間為8h。以包封率及模擬胃、腸道上段介質(zhì)中5h釋放藥物量為指標(biāo)，通過單因素試驗(yàn)篩選，確定包衣小丸制備工藝中熱處

9、理時(shí)間為10h，凝膠液pH為3，殼聚糖濃度為2.5g/L，氯化鐵濃度為5g/L，羧甲基魔芋膠濃度為20g/L，藥物／羧甲基魔芋膠質(zhì)量比為2：1，氯化鈣濃度為30g／L，海藻酸鈉濃度為6g／L，包衣時(shí)間為10min，制得包衣小丸(小粒徑)的包封率在84％左右，藥物含量在50％左右。包衣小丸的體外釋放、溶脹及溶蝕性能研究表明：在不含酶介質(zhì)中，藥物釋放顯示pH及離子強(qiáng)度敏感性，HCl液中藥物釋放為膜控釋放，可用零級(jí)方程進(jìn)行擬合，PBS液中，藥

10、物釋放為擴(kuò)散機(jī)制和骨架松馳／溶蝕機(jī)制協(xié)同作用，可用Peppas方程進(jìn)行擬合，隨介質(zhì)pH增加或離子強(qiáng)度降低，藥物釋放加快；在含酶介質(zhì)中，藥物釋放為酶降解溶蝕機(jī)制，隨酶濃度增加，丸粒溶蝕及藥物釋放均有所加快，藥物釋放量與丸粒溶蝕量呈近似1：l的線性相關(guān)。在模擬胃腸道上段介質(zhì)中，5h藥物累積釋放在20％以下，在模擬結(jié)腸(含0.05g／Lβ-甘露聚糖酶)介質(zhì)中，14h藥物累積釋放在90％以上，具有結(jié)腸定位釋藥特性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在40

11、℃／相對(duì)濕度75％條件下，包衣小丸三個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。 以大鼠為試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，包衣小丸具有結(jié)腸定位釋藥特性，表現(xiàn)為：1)與原藥混懸液對(duì)照組相比，包衣小丸組血藥濃度經(jīng)時(shí)過程存在lh左右時(shí)滯，達(dá)峰時(shí)由2h延至8h，達(dá)峰濃度由(0.345±0.084)ug／ml降至(0.136±0.085)u g／ml，AUC<,o→∞>值由3.947(u g·h)／ml降至1.884(u g·h)／ml；2)與對(duì)照組相比，包衣小丸組的胃、小腸

12、及其內(nèi)容物中藥物的濃度及分布明顯降低，而盲、結(jié)腸及其內(nèi)容物中藥物的濃度及分布開始低，給藥(4～6)h后，高于對(duì)照組；3)包衣小丸組的盲、結(jié)腸及其內(nèi)容物DDI值分別為原藥組的3.916、4.193、3.843和4.087，而胃、小腸及其內(nèi)容物DDI值分別為原藥組的0.3924、0.4786、0.1628和0.6194。 為探討海藻酸鈣包衣羧甲基魔芋膠凝膠小丸作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)能否推廣用于其他藥物，參照BH包衣小丸制備工藝，分別制

13、備地塞米松和茶堿包衣小丸，體外釋放結(jié)果表明：藥物釋放具有pH和離子強(qiáng)度敏感性，藥物溶解度對(duì)包衣小丸的藥物釋放影響顯著，水溶性增加，藥物釋放明顯加快，海藻酸鈣包衣羧甲基魔芋膠凝膠小丸作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)適用于水溶性低的藥物，如地塞米松。大鼠體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地塞米松包衣小丸具有結(jié)腸定位釋藥特性，表現(xiàn)為：1)與原藥混懸液對(duì)照組相比，包衣小丸組血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線存在1h左右時(shí)滯，達(dá)峰時(shí)由4h延至8h，峰濃度由(6.46±0.92)ug／ml明顯降至

14、(1.33±0.36)ug／ml)(P<0.01)，AUC<,o-24>值由(70.72±9.62)u g·h／ml明顯降至(15.82±4.01)u g·h／ml(P