鹽酸哌唑嗪貼片的制備及其評(píng)價(jià).pdf

1、鹽酸哌唑嗪（Prazosin hydrochloride，PRH）是第一個(gè)選擇性突觸后α1受體阻滯劑，主要用于治療各種高血壓。目前，國(guó)內(nèi)僅有普通片上市，但其首劑效應(yīng)明顯，半衰期短（t1/2為2.0～3.0h），服藥頻繁（每日兩三次），因而限制了其臨床應(yīng)用。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有避免口服給藥的首過作用、保持持久穩(wěn)定的有效血藥濃度水平、改善患者順應(yīng)性、提高用藥的安全性等特點(diǎn)，其中親水性凝膠骨架貼片因其生物相容性好、制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，日益成為

2、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。因此，本文采用生物相容性良好的親水性高分子材料聚乙烯醇和明膠為復(fù)合骨架材料制備PRH貼片，對(duì)其處方工藝、經(jīng)皮滲透行為的影響因素、質(zhì)量參數(shù)、皮膚刺激性和初步藥代動(dòng)力學(xué)以及生物利用度進(jìn)行了研究，擬解決PRH在臨床應(yīng)用中存在的局限性，以期增加用藥安全性、改善患者順應(yīng)性、提高藥物療效和高血壓的控制率。 本文完成的主要工作和結(jié)論如下： 一、確定了將PRH制成貼片的可行性。通過文獻(xiàn)調(diào)研，經(jīng)理化性質(zhì)分析和預(yù)試驗(yàn)

3、表明，PRH的經(jīng)皮滲透特性能滿足經(jīng)皮給藥的要求。 二、建立了經(jīng)皮滲透接受液中PRH含量的HPLC測(cè)定方法，該方法快速、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。在0.100～10.020μg·mL-1范圍內(nèi)，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系（A=104.4C+3.1674，r=0.9999）。 三、篩選并確定了PRH貼片的最佳處方。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率、時(shí)滯為指標(biāo)，采用綜合加權(quán)評(píng)分法進(jìn)行單因素和處方優(yōu)化考察，最佳處方為

4、：氮酮2％，丙二醇15％，骨架材料配比為5：4，載藥量1.0％，其穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率、時(shí)滯、綜合加權(quán)評(píng)分分別為7.30μg·cm-2·h-1、0.86h、81.80，釋藥模型符合Higuchi方程模式（r>0.99），趨近于零級(jí)方程模式（r>0.95）。 四、建立了PRH貼片含量的HPLC測(cè)定方法。該方法準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好，在0.252～4.040μg·mL-1范圍內(nèi)，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關(guān)系（A=98.525

5、C+1.8288，r=0.9999）。 五、考察了PRH貼片的穩(wěn)定性。對(duì)貼片含量均勻度進(jìn)行了考察，采用差示掃描量熱分析法（DSC）對(duì)藥物在貼片中的存在狀態(tài)進(jìn)行了研究，其結(jié)果表明：貼片含量均勻度符合要求，藥物在貼片中以分子或無(wú)定形形態(tài)存在。以物理特性、含量、經(jīng)皮滲透性為指標(biāo)，考察了貼片的穩(wěn)定性。其結(jié)果表明：該貼片物理特性穩(wěn)定，含量和經(jīng)皮滲透行為在溫度25±3℃，相對(duì)濕度60±10％的條件下放置3個(gè)月后均無(wú)顯著性差異（P>0.05）

6、，貼片穩(wěn)定性良好。 六、進(jìn)行了PRH貼片對(duì)兔皮膚致敏試驗(yàn)，觀察其對(duì)皮膚的刺激性。經(jīng)PRH貼片對(duì)兔腹部和背部皮膚的致敏試驗(yàn)表明，該貼片對(duì)兔腹部和背部皮膚均無(wú)刺激性，表明其生物相容性良好。 七、建立了血漿中PRH含量的HPLC測(cè)定方法。該方法準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好，在10.0～500.0ng·mL-1范圍內(nèi)，藥物濃度（C）與對(duì)照品和內(nèi)標(biāo)峰面積之比（R）呈良好的線性關(guān)系（R=0.0073C-0.0386，r=0.9999），該方法

7、能夠達(dá)到血漿樣品檢測(cè)的要求。 八、考察了PRH貼片的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，該貼片能在2天內(nèi)維持有效血藥濃度，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度為71.10～88.83ng·mL-1；絕對(duì)生物利用度為25.06％，相對(duì)生物利用度為84.99％。 PRH貼片和片劑的MRT分別為30.27h和4.62h，Tmax分別為18h和4h，Cmax分別為85.96ng·mL-1和182.65ng·mL-1。PRH貼片的Cmax明顯減?。?/p>