阿立哌唑緩釋微球的研究.pdf

1、阿立哌唑屬于第三代抗精神分裂癥藥，是一種喹諾酮類衍生物，被稱為5-羥色胺-多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。主要用于治療精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀以及認知功能損害。目前，臨床上常用的阿立哌唑制劑有片劑，口腔崩解片，精神分裂癥患者特殊，需要長期給藥，普通制劑的缺點是患者可能口服溶液，注射劑。這些制劑均為qd給藥，患者可能拒服漏服藥物，影響治療。因此設計阿立哌唑微球制劑，減少給藥次數，提高依從性。
　　本課題將阿立哌唑設計為微球劑型，其不僅粒徑分布

2、均勻、質量可控性增強，而且減少了給藥次數，符合精神分裂癥患者長期給藥的特點。課題選用 PLGA作為阿立哌唑微球的載體材料。一方面阿立哌唑具有較高的脂溶性，采用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法進行微球的制備， PLGA是最好的材料選擇。另一方面少數取得FDA批準的載體材料之一的 PLGA為生物合成的可降解材料，生物相容性好，可在體內緩慢降解，1~2個月內可以完全降解、排出，且也是目前最常使用的微球材料。
　　通過處方前研究，阿立哌唑為脂溶性藥

3、物，考察阿立哌唑的油水分配系數，由此確定阿立哌唑微球的制備方法選用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法。此方法不僅充分結合了阿立哌唑藥物本身的特點，而且是脂溶性藥物常選用的方法，其方法、操作簡便，同時成本低。通過對阿立哌唑平衡溶解度的考察，得出了阿立哌唑在不同溶劑中的釋放情況。同時還建立了阿立哌唑的含量、包封率、載藥量、體外釋放度測定的方法，并且測定方法均符合方法學要求。
　　對制備阿立哌唑微球的單因素、工藝優(yōu)化以及性質表征進行考察。1.在單因

4、素實驗中，分別對處方單因素中的藥脂比、PLGA規(guī)格、PLGA濃度、有機溶劑組成及組成比例、PVA濃度及其用量等進行考察；在制備工藝單因素的考察中對剪切速度、乳化時間、制備環(huán)境的溫度進行考察，以載藥量、包封率、光學顯微鏡下外觀形態(tài)作為評價指標，從而確定主要影響處方的因素。2.在工藝優(yōu)化的研究中，對有主要影響的5個因素進行正交實驗，設計L16（45）正交實驗表，通過實驗得出最優(yōu)工藝處方：PLGA濃度為55 g·L-1，PVA濃度為1.5％，

5、PVA用量為100 mL，剪切速度為10000 r·min-1，二氯甲烷與乙腈組成比為3:1。根據最佳工藝處方制備了3批次阿立哌唑微球，包封率大，為81.12%，載藥量為20.28%，重現性良好。3.在微球性質表征考察中，得到阿立哌唑微球凍干樣品呈白色粉末狀，分散較好；微球的體積平均粒徑為19.38μm，D50為10.92μm，D90為46.90μm；在掃描電鏡下觀察，其微球表面光滑圓整；在0.9%氯化鈉中的pH為6.17±0.11，符

6、合肌肉注射pH規(guī)定；平均水份小于2.0%，符合凍干樣品水份規(guī)定。
　　對阿立哌唑微球進行了體外釋藥長期與加速釋放條件的考察。通過長期釋放介質的篩選，確定了阿立哌唑微球在釋放1.5%SDS-pH7.4 PBS（含0.02%NaN3）介質中（釋放介質7），30 d內釋放度達到88%，基本無突釋現象，重現性較好，且其體外釋放符合Higuchi模型，并屬于骨架溶蝕與擴散協(xié)同作用機制。通過加速釋放實驗，得出在釋放介質7中，當溫度為60℃，轉

7、速為200 rpm時，7.5 d體外累積釋放達到80%，且加速釋放與長期釋放符合二階多項式方程。
　　對阿立哌唑微球凍干樣品進行了初步的穩(wěn)定性研究，考察影響因素、加速和長期實驗，并進行了含量測定，微球形態(tài)的考察。在影響因素實驗中，得出本品容易吸潮，高溫對其形態(tài)影響較大，但光照無明顯影響，表明阿立哌唑微球的凍干樣品需要在4℃低溫密閉儲存；阿立哌唑微球凍干樣品置于25℃加速實驗條件下以及置于4℃長期實驗條件下，其穩(wěn)定性均較好。