阿立哌唑口崩片的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)是以感知覺、思維、情感和行為等多方面障礙以及精神活動的不協(xié)調(diào)為主要特征的重性精神病。精神分裂癥不僅給患者及家人造成嚴(yán)重困擾，也嚴(yán)重擾亂了社會秩序，每年由此病引起的直接或間接經(jīng)濟(jì)損失200～300億美元。阿立哌唑(Aripiprazole)是一種新型非典型抗精神病藥物，將為臨床上精神分裂癥治療的一線用藥。目前阿立哌唑的上市劑型有普通片劑和口崩片，其中口崩片系一種在唾液中即能崩解或溶解的口服固

2、體片劑，其崩解速度快、吸收迅速，且服藥后無須喝水，故非常適合精神病患者等特殊病人服用。但是，國內(nèi)僅有一家企業(yè)生產(chǎn)阿立哌唑口崩片，無法滿足臨床應(yīng)用需要。因此開發(fā)安全有效的阿立哌唑口崩片具有較好的市場前景與應(yīng)用價值。
　　本論文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，依據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(QBD)的思想設(shè)計實驗。首先，進(jìn)行處方前研究。采用馬爾文激光粒度儀分析阿立哌唑原料藥的粒徑，結(jié)果顯示平均粒徑為4.426μm;考察阿立哌唑不同pH值條件下的溶解度，結(jié)果

3、顯示隨溶液pH值的降低，溶解度呈增加趨勢。采用熱分析技術(shù)和高效液相色譜法綜合評價原輔料間的相容性，最終確定微晶纖維素、直壓甘露醇、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠和阿斯巴甜作為處方優(yōu)化的輔料。
　　其次，開展處方和工藝研究。采用析因設(shè)計進(jìn)行處方優(yōu)化，以崩解時限、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、性狀和口感等參數(shù)作為評價指標(biāo)，考察稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑等因素的影響，確定最優(yōu)處方比例:阿立哌唑5％、微晶纖

4、維素30％、甘露醇55％、交聯(lián)聚維酮5％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2％、硬脂酸鎂1％、微粉硅膠1％和阿斯巴甜1％。采用單因素考察法進(jìn)行工藝優(yōu)化，確定各工藝參數(shù):混合時間為5min，總混時間為4min，壓片速度20rpm，主壓力15.0KN。以最優(yōu)處方工藝進(jìn)行中試實驗放大生產(chǎn)，實驗結(jié)果表明具有良好的重現(xiàn)性。
　　同時，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)《美國藥典》37版中阿立哌唑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立含量測定、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)等檢驗方法和方法適用性考察。高效

5、液相色譜法用于檢測含量。含量檢測采用乙腈∶甲醇∶緩沖液∶冰醋酸=35∶15∶50∶1為流動相，檢測波長為254nm。結(jié)果阿立哌唑的回歸方程:A=21441C-28545，R=0.9997，平均回收率為98.0％～102.0％且相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD％)小于2％。制劑的雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ呵其他雜質(zhì)均小于0.2％，有關(guān)物質(zhì)的各雜質(zhì)峰面積總和小于對照溶液主峰面積1.0％。
　　最后，穩(wěn)定性研究。將阿立哌唑口崩片中試樣品進(jìn)行影響因素試驗、加速穩(wěn)