血透相關(guān)生物學(xué)事件

1、1,,透析生物不相容性 微炎癥狀態(tài) 氧化應(yīng)激狀態(tài) 血管內(nèi)皮改變,血液透析相關(guān)生物學(xué)事件包括:,上述生物學(xué)事件發(fā)生與透析本身直接相關(guān)，對機體產(chǎn)生各種損害，成為看不見的殺手。這些事件雖然不能完全避免，但用適當(dāng)?shù)拇胧╊A(yù)防可以減輕。,2,一、透析生物不相容性血液與透析膜、透析液、透析設(shè)備、消毒劑、清洗劑、封裝材料或粘合劑接觸產(chǎn)生的一種特殊反應(yīng)，反應(yīng)形式是補體活化，或者長期接觸影響患者的免疫功能，此現(xiàn)象稱為透析生物不相

2、容性。,3,2. 補體活化,補體活化、中性粒細(xì)胞脫顆粒、釋放氧自由基，對組織和細(xì)胞產(chǎn)生有害的影響，降低對刺激物反應(yīng)性，容易招致感染。中性粒細(xì)胞活化導(dǎo)致粘附受體上調(diào)，釋放蛋白酶和其它細(xì)胞內(nèi)酶、活性氧、白三烯和PAF，促進(jìn)LTB4和血栓素A 的產(chǎn)生。單核細(xì)胞活化產(chǎn)生IL-1和TNF。,4,透析器常用環(huán)氧乙烷(ETO)消毒，長期接觸ETO，人血清白蛋白(HSA)可以與 ETO結(jié)合，形成具有半抗原的過敏原(ETO-HSA)。大約 2/3透析

3、過敏者有抗 ETO-HAS，即IgE抗體，無過敏者僅5%有IgE抗體。據(jù)認(rèn)為首次使用綜合癥主要是與使用 ETO消毒劑的新透析器有關(guān)。,2 .過敏反應(yīng),5,補體活化釋放前腺素和血栓素，肺內(nèi)白細(xì)胞聚集, 通氣-灌流失調(diào)，肺微循環(huán)水平的炎癥等是透析膜介導(dǎo)的低氧血癥主要原因。用BC好的膜透析10-15%心肺功能改善。在透析前PaO2< 80mmHg，用BC不好的膜和醋酸鹽透析后，PaO2下降25%。發(fā)現(xiàn)慢性透析幾年后的患者肺泡隔膜有

4、鈣化并伴有不同程度的纖維化。,3. 低氧血癥,6,4. 感染率增加 透析人群15-20%死于感染，表明感染率增加與透析膜BC相容性有關(guān)。血/膜反復(fù)接觸，對組織和細(xì)胞產(chǎn)生有害的影響，降低對刺激物反應(yīng)性，容易招致感染。用纖維素膜透析時，內(nèi)皮細(xì)胞粘附性明顯下降，使用PMMA 膜時內(nèi)皮細(xì)胞粘附性不下降。這種缺陷可能影響中性粒細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞外滲到炎癥部位，在感染發(fā)生中起重要作用。,7,透析膜也可使自然殺傷(NK)細(xì)胞活性降低，用BC不好膜

5、透析，NK細(xì)胞對靶細(xì)胞K562的溶解活性明顯現(xiàn)下降。用銅仿膜比用BC好的膜透析患者對絲裂原刺激反應(yīng)遲鈍，增殖反應(yīng)底下，IL-2生成下降和混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)降低。有作者報道, 用聚砜膜透析因感染住院率和死亡率比銅仿膜減少一半。,8,5. 營養(yǎng)不良,透析不充分患者常存在蛋白和熱量不足，表現(xiàn)皮下脂肪儲存減少，上臂中點肌周圍徑變小，體內(nèi)總氮、血漿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、 其它內(nèi)臟蛋白低下、血漿氨基酸和細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平異常。血液透析本身增加蛋白分解

6、率, 膜的生物相容性是一個重要因素。血液透析使炎癥反應(yīng)增加，旁路補體活化，產(chǎn)生過敏毒素, 釋放細(xì)胞因子(IL-1)和TNF。,9,6. 淀粉樣變,使用銅仿膜血液透析促進(jìn)淀粉樣變的發(fā)生，發(fā)生率比PAN膜高10倍。如果用骨活檢診斷淀粉樣骨病則發(fā)生率更高。纖維素膜促進(jìn)單核細(xì)胞合成和釋放β2-MG增多, 促進(jìn)蛋白酶(明膠酶、彈性硬蛋白酶)和氧自由基的釋放，有助于β2-MG聚集在淀粉樣織中。低滲透性纖維素膜不能吸附和從血中清除β2-MG,

7、而 BC 好的膜有助于維持殘余腎功能和清除內(nèi)原性β2-MG。,10,7 .對腎功能的影響,Linas等指出, 活化的中性粒細(xì)胞對缺血的腎臟有明顯負(fù)性影響。在離體的腎臟輕度缺血，而接觸活化的中性粒細(xì)時，GFR明顯下降；當(dāng)接觸非活化的中性粒細(xì)胞時，GFR不下降。臨床發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全開始透析后，殘余腎功能很快下降，血透比腹透腎功下降速度至少快2倍。,11,生物不相容性膜對殘余腎功能有影響，5/6腎切除的動物反復(fù)接觸生物不相容性膜加速殘余腎

8、功的惡化。據(jù)研究, 在幾種動物腎炎模型的產(chǎn)生和發(fā)展中，C5b-9起重要作用。因此長期用纖維素膜透析使補體活化，導(dǎo)致 C5b-9生成，可能是使透析患者殘余腎功很快下降的重要原因之一。,12,8 .動脈硬化,血小板和單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互反應(yīng)，活化單核細(xì)胞先進(jìn)入動脈硬化區(qū)，在炎癥早期局部出現(xiàn)小斑塊。另一方面，可能由AGE刺激單核細(xì)胞，AGE在動脈硬化中起重要作用。,13,內(nèi)皮素和NO也能調(diào)節(jié)動脈硬化的形成，腎衰或透析患者循環(huán)內(nèi)皮素水

9、平升高。現(xiàn)公認(rèn)內(nèi)皮素是一種內(nèi)分泌物質(zhì)，它的天然抑制物是NO。NO可使血管擴張, 抑制血小板聚集和細(xì)胞增殖反應(yīng)。,14,9. 惡性腫瘤增加,Matas 等報道，非透析尿毒癥患者惡性腫瘤發(fā)病率比年齡和性別相比配的正常人高 7 倍，在透析人群為對照組的1.7-20倍。腫瘤發(fā)生率增高的原因與原發(fā)病、尿毒癥免疫功能缺陷、PTH增高和活性VitD缺乏有關(guān)。血液透析患者比CAPD患者、非透析患者和健康對照組末梢單個細(xì)胞產(chǎn)生更多的C-myc原癌基

10、因表達(dá)，這可能是血/膜反應(yīng)產(chǎn)生致癌作用的機制之一。,15,腎衰時血清IL-6、IL-1、TNF等細(xì)胞因子水平明顯升高，CRP也增加， CRP升高原因： 透析膜生物不相容性慢性亞臨床的免疫刺激 （如透析用水不純、血管通路常有亞臨床感染、反復(fù)穿刺 瘺可引起亞臨床菌血癥，以及CAPD患者的腹膜炎等）。,二、微炎癥狀態(tài),16,1.炎癥與營養(yǎng)不良關(guān)系,?維持性血液透析患者的CRP、血清白蛋白、前 白蛋白、鐵蛋白等參數(shù)與死亡率有關(guān)

11、，其中35 ％患者CRP值超過正常值上限。?血清白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白與CRP呈負(fù) 相關(guān)，表明CRP與營養(yǎng)不良、貧血有明顯相關(guān) 性。,17,2.炎癥與高脂血癥,?研究發(fā)現(xiàn)，透析患者血清Lp(a)與CRP、唾液酸酶和IL-6水平成正相關(guān)；?透析患者Lp(a)與凝血活性標(biāo)志物（凝血酶-ATIII復(fù)合物、纖溶酶原激活物-?2-纖溶酶原激活抑制物的復(fù)合物）也呈正相關(guān);?結(jié)果提示維持性透析患者Lp(a)與CRP和高凝狀

12、態(tài)密切相關(guān)。,,18,3. 炎癥與心血管疾病,?心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致慢性透析死亡的主要原因。? CRP與動脈粥樣硬化的范圍和程度密切相關(guān)， CRP升高常預(yù)示有心肌梗死和心臟猝死危險性 增加。25％腎衰患者透析前血漿CRP和Il-6水平同時升 高，表明在透析前這些已知的機制就加速了尿毒 癥患者心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。,19,4. 炎癥與貧血,?炎癥是EPO抵抗的主要原因之一，透析患者Hb維持在12g/dl

13、水平時所需EPO劑量與CRP相關(guān)。?EPO劑量和CRP水平與血清白蛋白、血清鐵呈負(fù)相關(guān)，表明炎癥細(xì)胞因子可以抑制紅細(xì)胞生成，增加鐵的代謝，導(dǎo)致功能鐵缺乏。?還表明， CRP可作為預(yù)測EPO抵抗的有用指標(biāo)。,20,,保持適度過氧化物水平是機體防御系統(tǒng)的一個重要環(huán)節(jié)。然而，如果人體內(nèi)產(chǎn)生過多的氧化物質(zhì)，同樣也會通過多種不同途徑損傷組織與器官，特別是對心血管系統(tǒng)的損傷。,三、氧化應(yīng)激狀態(tài),21,氧化應(yīng)激(OS)是CRF和CHD患者某些并發(fā)

14、癥的一個重要致病因素，是患者患病率和死亡率的常見原因，主要有四種臨床表現(xiàn)：? 心血管疾?。–VD）? β2-微球蛋白相關(guān)淀粉樣變（β2M-A）? 感染性疾病? 營養(yǎng)不良,1.氧化應(yīng)激的危害,22,2.氧化應(yīng)激的原因,?尿毒癥患者存在初始氧化狀態(tài)?氧自由基清除系統(tǒng)損傷?尿毒癥患者體內(nèi)ROS增多?藥物的影響?透析本身的影響,23,透析本身對氧化應(yīng)激的影響,透析膜生物不相容性； 透析液中微生物和內(nèi)毒素污染； 血透中

15、抗氧化物丟失；,☆,☆,☆,24,1. 內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)NO前列環(huán)素（Prostacyclin）凝血因子（Von willebrand factor）血栓調(diào)節(jié)素（Thrombomodulin）促凝血酶原激酶（thromboplastin）組織血漿纖維蛋白酶原激活劑PAF內(nèi)皮素 (endothelin),四、血管內(nèi)皮變化,25,促進(jìn)血管擴張抗氧化作用抗炎癥作用抑制白細(xì)胞粘附和遷移抑制平滑肌細(xì)胞增生和遷移抑制血

16、小板積聚和粘附抗凝作用纖維蛋白溶解酶原作用,2.正常的內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用,26,降低內(nèi)皮誘導(dǎo)的NO生物利用度損傷內(nèi)皮依賴的血管擴張作用增加循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目減少循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞數(shù)目內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物血漿水平升高可溶性粘附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、P-選擇素）水平升高,3.尿毒癥血管內(nèi)皮改變,27,加速動脈粥樣硬化增加心血管患病率和死亡率限制內(nèi)皮改善血液粘滯性的能力腎臟損害進(jìn)展其它,4.尿毒癥內(nèi)皮