中藥五味子成分藥物代謝和藥代動力學(xué)研究

1、1,脂肪肝及其治療,中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院劉麗萍 主任藥師,,,,第一部分,什么是脂肪肝,,,,,主 要 內(nèi) 容,引起脂肪肝的危險因素,脂肪肝需要治療嗎,第二部分,第三部分,,,脂肪肝的治療措施有哪些,第四部分,,,第五部分,藥物治療脂肪肝的主要目的,,,,,主 要 內(nèi) 容,脂肪肝患者的降脂藥物治療,降血脂藥物的用藥指征有哪些,第六部分,第七部分,,,他汀類藥物降脂治療注意什么,第八部分,,,,第九部分,得了脂肪肝應(yīng)注意什么,4

2、,脂肪肝是脂肪性肝病的簡稱，是一種遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病。肝臟內(nèi)的脂肪含量超過肝臟重量(濕重)的5%，光鏡下每單位面積見＞30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變，稱為脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，即稱為脂肪肝。脂肪肝不是一個獨(dú)立的疾病，它是由多種因素或疾病引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度堆積的代謝性疾病，是肝纖維化和肝硬化疾病的過渡階段。,,,第一部分,什么是脂肪肝？,5,廣義的定義：

3、脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的。以肝細(xì)胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。,,,,,第一部分,什么是脂肪肝？,,相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險因素綜合征等,脂肪肝的分類,根據(jù)引起肝細(xì)胞脂肪變和肝臟脂肪浸潤的原因不同，脂肪肝可分為 ：,,酒精性脂肪肝（AFLD）,非酒精性脂肪肝（NAFLD）,特殊類型的脂肪肝,脂肪肝,脂肪肝的分類,是指除過量飲酒和其他明確的

4、肝損傷因素外，彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合癥 （以下我們提及的脂肪肝主要是指非酒精性脂肪肝）,非酒精性脂肪肝（NAFLD）,非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）,非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌,非酒精性脂肪肝,,8,8,脂肪肝現(xiàn)狀,,,正常肝臟,脂 肪 肝,我國各類脂代謝紊亂疾病約3億人，患病率25%脂肪肝成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率達(dá)15%左右在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，有望成為慢性肝病

5、的首發(fā)原因。脂肪肝已經(jīng)成為全球重要的公共健康問題之一 脂肪肝：非酒精性脂肪肝為主(90%左右) 脂肪含量>5%或1/3肝細(xì)胞脂肪變,9,脂肪肝現(xiàn)狀,全世界脂肪肝發(fā)病率不斷攀高，為歐美國家的第一大肝病。 我國脂肪肝的患病率迅速增長，且呈低齡化和大眾化趨勢。 脂肪肝已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率達(dá)到15%左右。,10,,,,第二部分,引起脂肪肝的危險因素,引起脂肪肝的危

6、險因素包括： 高脂肪高熱量的膳食結(jié)構(gòu)； 多坐少動的生活方式； 胰島素抵抗（IR）； 代謝綜合征的一些組分 (如肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿病),非酒精性脂肪肝是代謝綜合癥累及肝臟的表現(xiàn)，肥胖、高甘油三酯血癥和2型糖尿病是脂肪肝的主要危險因素,,脂肪肝的流行主要與肥胖癥的患病率迅速增長密切相關(guān),11,,,,第二部分,引起脂肪肝的危險因素,脂肪肝的其他危險因素還包括： 老齡化、教育程度

7、低、家庭收入高、體力活動少、 含糖飲料和脂肪攝入多、進(jìn)食總量過多過快、 呼吸睡眠暫停綜合癥、近期體重增加和腰圍增粗， 以及肥胖、糖尿病和脂肪肝家族史脂肪肝的發(fā)病年齡存在性別差異： 男性患病高峰（40～49歲）較女性早（50歲以上）,,我國是病毒性乙型肝炎大國，脂肪肝可以與病毒性肝炎合并存在 在西方國家和日本，脂肪肝主要與丙型肝炎并存 事實(shí)上，慢性乙型肝炎病毒( hepatitis B virus

8、, HBV ) 感染患者的肝 脂肪變主要與肥胖和代謝紊亂有關(guān)，而與病毒無關(guān)。對于低病毒載量（HBV DNA）的慢性乙型病毒感染者，脂肪肝是血清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因,12,,,,第三部分,脂肪肝需要治療嗎,,脂肪性肝病的危害不僅限于肝臟損害，如相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，導(dǎo)致肝病的殘疾和死亡；而且與糖尿病、代謝綜合癥以及相關(guān)心腦血管事件密切關(guān)聯(lián)我國大多數(shù)脂肪肝患者處于亞臨床狀態(tài)，脂肪肝的危害并沒有引起足夠的重視。加強(qiáng)健康教育，提高對脂肪肝

9、危害性的認(rèn)知，提高患者的就診率，期望能在疾病的早期階段發(fā)現(xiàn)問題，并進(jìn)行及時的干預(yù)。 積極有效地治療脂肪肝具有明顯的臨床意義。,13,,,,第三部分,脂肪肝需要治療嗎,,非酒精性脂肪肝患者，其肝病進(jìn)展速度主要取決于初次肝活檢病理組織學(xué)類型。單純性脂肪肝（NAFL）進(jìn)展很慢，預(yù)后也比較好，隨訪10～20年肝硬化的發(fā)生率低（0.6%～3%）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者進(jìn)展為肝硬化者高達(dá)15％～25％，可出現(xiàn)肝功能衰竭甚至肝癌等

10、并發(fā)癥。年齡> 50 歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖) 、高血壓、2型糖尿病、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與ALT比值> 1以及血小板計數(shù)減少等指標(biāo)是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和進(jìn)展性肝纖維化的危險因素,,脂肪肝進(jìn)展,14,,,,第三部分,脂肪肝需要治療嗎,從某種意義上講，脂肪病患者的心腦血管疾病對于預(yù)后的意義，甚至超過了肝臟病變本身。 脂肪肝的發(fā)生與代謝綜合征（metabolic sy

11、ndrome，MS）密切相關(guān)。非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的心腦血管發(fā)病率顯著高于普通人群，總病死率也顯著高于普通人群，其中前三位的主要死因?yàn)閻盒阅[瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化。隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展和生活水平的提高，肥胖癥和代謝綜合征的增多，非酒精性脂肪肝患病率亦逐漸上升。同時，由于社會的老齡化，會使非酒精性脂肪肝長期慢性發(fā)展，進(jìn)而可導(dǎo)致心腦血管疾病和終末期肝病的出現(xiàn)。積極有效地治療脂肪肝具有明顯的臨床意義。,糖尿病,高

12、血壓,肥胖,高脂血癥,NAFLD/NASH,非藥物治療(飲食/運(yùn)動/行為糾正),藥物治療,,,,,,,,,第三部分,脂肪肝需要治療嗎,單純性脂肪肝的治療,單純性脂肪肝作為一種良性病變是否需要治療？脂肪肝可加重胰島素抵抗脂肪肝是代謝綜合癥的最早報警信號主要是基礎(chǔ)治療,基 礎(chǔ) 治 療,防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素基礎(chǔ)治療 制定合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整低熱量飲食，脂肪熱能比?30%；每天500-1000卡的負(fù)能量平衡

13、中等量有氧運(yùn)動糾正不良生活方式和行為藥物干預(yù),18,,,,第四部分,脂肪肝的治療措施有哪些,(一)治療的首要目標(biāo),※,※,※,,,改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間,改善胰島素抵抗IR,防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變,(二)治療的次要目標(biāo),※,減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致脂肪性肝炎（NASH） 和肝功能失償,※,NASH患者則需阻止肝病進(jìn)展,減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,,19,,,,第四部分,脂肪肝的治

14、療措施有哪些,（一）控制體重,※,生活方式干預(yù),※,飲食控制,※,運(yùn)動治療,,※,藥物減肥,※,外科手術(shù)治療,20,,主要內(nèi)容,,（二）胰島素增敏劑,胰島素抵抗是代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)，同樣也是脂肪肝的發(fā)病因素,,（三）降脂藥物,目前臨床常用的降脂藥物主要是他汀類和貝特類，也有應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或者聯(lián)合用藥,,（四）保肝藥物的應(yīng)用,可以在生活方式干預(yù)、降脂治療等基礎(chǔ)治療的前提下，選擇保肝藥作為輔助治療藥物,,,第四部分,脂肪

15、肝的治療措施有哪些,21,,,,第五部分,藥物治療脂肪肝的主要目的,,,第一，使用相關(guān)藥物治療代謝危險因素以及合并癥，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂,,第二，保肝藥物防治肝炎和肝纖維化,,,第三，積極處理肝硬化,22,,,,第六部分,脂肪肝患者使用降脂藥物治療有必要嗎,,第一，脂肪性肝病患者出現(xiàn)肥胖、高脂血癥和胰島素抵抗等情況較正常人多，合并心腦血管疾病的概率遠(yuǎn)較普通人群要高,,第二，治療的根本目標(biāo)是控制代謝紊亂,脂肪肝患者應(yīng)用降血脂藥物

16、治療是有必要的。原因如下：,,,,第三，心腦血管疾病在脂肪肝患者預(yù)后作用甚至比其肝臟病變更重要,23,,,,第七部分,降血脂藥物的用藥指征有哪些,脂肪肝患者是否啟動降血脂藥物治療方案，可參照以下原則：,不伴有高脂血癥的脂肪肝原則上不用降血脂藥物治療；繼發(fā)性高脂血癥和脂肪肝治療的首要措施是治療原發(fā)疾?。黄浯螐?qiáng)調(diào)改變生活方式，最后才考慮適當(dāng)?shù)恼{(diào)脂藥物治療；對于酒精性和藥物性脂肪肝，徹底戒酒和停用可疑藥物是最好的治療措施，通常無需應(yīng)用降血

17、脂藥物。兒童、青少年、孕婦以及75歲以上老人新發(fā)的高脂血癥和脂肪肝一般也不用降血脂藥物治療；,24,,,,第七部分,降血脂藥物的用藥指征有哪些,脂肪肝患者是否啟動降血脂藥物治療方案，可參照以下原則：,5. 脂肪肝患者的血脂紊亂，雖經(jīng)基礎(chǔ)治療和（或）應(yīng)用減肥降糖藥物3～6個月以上，仍呈混合性高脂血癥，血清總膽固醇（TC）>6.46 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>4.13 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（H

18、DL-C）2.26 mmol/L者，或高脂血癥合并2個以上危險因素者，可酌情使用他汀類、貝特類以及普羅布考等調(diào)脂藥物；6. 原發(fā)性高脂血癥合并脂肪肝，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）中重度增高和（或）甘油三酯（TG）重度升高（>5.65mmol/L），特別是已并發(fā)冠心病者，應(yīng)同時啟動降血脂藥物治療和改變生活方式的,25,,,,第八部分,應(yīng)用他汀類藥物降脂治療應(yīng)注意什么問題,他汀類治療時應(yīng)注意,,從預(yù)防心血管死亡的獲益來看，長期使

19、用他汀類獲益更多，臨床上可充分使用。,,過于強(qiáng)調(diào)他汀類的降脂效果，而忽略了對其用藥安全性的考慮也是危險的。,,,目前認(rèn)為，他汀類藥物引起的孤立性無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，通常無需停藥。,合并慢性活動性肝病和不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高的高脂血癥患者，可以在保肝藥物治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用他汀類，,26,,,,第八部分,應(yīng)用他汀類藥物降脂治療應(yīng)注意什么問題,關(guān)注他汀類治療時可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),,常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹，偶有血白細(xì)胞減少等,,少數(shù)可出

20、現(xiàn)肌毒性，本類藥物不宜與煙酸類及貝特類合用，以免引起嚴(yán)重的肌肉和肝、腎功能損害,,有引起急性膽汁淤積性肝炎和血清轉(zhuǎn)氨酶升高的報道應(yīng)用他汀類藥物肝毒性發(fā)生率為1%，且呈劑量依賴性,兒童、孕婦及哺乳期婦女忌用,,27,,,,第八部分,應(yīng)用他汀類藥物降脂治療應(yīng)注意什么問題,關(guān)注他汀類治療時可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),,,服藥過程中進(jìn)行隨訪，注意詢問有無肌無力或肌痛癥狀，若有應(yīng)及時檢測血清肌酸激酶（CK）和轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。如CK大于正常上限5倍，A

21、LT大于正常上限3倍，應(yīng)考慮減少劑量或停藥；若CK大于正常上限10倍或ALT大于正常上限5倍，應(yīng)立即停藥，并追蹤檢測直到恢復(fù)正常。,一般患者應(yīng)從較小劑量開始，若調(diào)整血脂效果欠理想，可在嚴(yán)密監(jiān)測下逐漸增量，或更換用藥品種。,,,,第八部分,應(yīng)用他汀類藥物降脂治療應(yīng)注意什么問題,目前，國內(nèi)外對他汀類的肝臟安全性及其在脂肪肝防治中的作用進(jìn)行了客觀評估，并達(dá)成共識：,,①在考慮降血脂藥物治療前，建議常規(guī)檢測血清轉(zhuǎn)氨酶。②在國家藥品監(jiān)督管理

22、機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)他汀處方信息有所變動之前，仍需在治療前、治療開始和增加劑量后12周、以及隨后治療過程中定期檢測血清轉(zhuǎn)氨酶。③在沒有膽道梗阻的情況下，血清總膽紅素及其分類較孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高更能準(zhǔn)確反映肝損傷程度。④他汀類治療中一旦出現(xiàn)明顯肝損傷和肝功能衰竭的客觀證據(jù)，不論轉(zhuǎn)氨酶高低以及何種原因所致，均應(yīng)立即停用他汀類，并請消化或肝病專家協(xié)助診治。⑤他汀類治療中如果出現(xiàn)無癥狀的孤立性轉(zhuǎn)氨酶輕度增高（1-3 ULN 之內(nèi)）者，無需中斷他汀

23、類治療，可酌情考慮加用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、甘草酸二胺等保肝藥物。⑥他汀類治療中如果出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶明顯增高（大于3 ULN）者，半月內(nèi)復(fù)查仍明顯增高者，如無其他原因可解釋，則需減量或停用他汀類。如果存在其他損肝傷因素（如脂肪肝），并且沒有肝功能不全的征象，則可繼續(xù)使用他汀類，但需加用保肝藥物和加強(qiáng)對代謝紊亂的控制。⑦慢性肝炎但無肝功能不全征象、非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）、體質(zhì)性黃疸（例如Gi

24、lbert 綜合征）以及代償期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常無需減少劑量和加強(qiáng)肝酶監(jiān)測。,29,,,,第九部分,得了脂肪肝應(yīng)注意什么,,目前，脂肪肝的治療還沒有特效藥物，治療措施主要以生活方式調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)，控制體重和各種危險因素。同時，可以選擇使用相關(guān)藥物治療代謝危險因素以及合并癥，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂。根據(jù)具體情況可以輔助使用保肝藥物治療。,30,,,,第九部分,得了脂肪肝應(yīng)注意什么,,得了脂肪肝的患者，應(yīng)通過健康宣教加強(qiáng)自我

25、監(jiān)督。應(yīng)設(shè)置能針對自己的飲食、運(yùn)動、體重、腰圍以及與生活質(zhì)量相關(guān)的觀察指標(biāo)進(jìn)行自我監(jiān)控，加強(qiáng)與?？漆t(yī)生的交流， 完善個體化的飲食和運(yùn)動方案,31,,,,第九部分,得了脂肪肝應(yīng)注意什么,,如果啟動降脂藥物治療，應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)，以便及時調(diào)整藥物。關(guān)于脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的治療同其他肝病，可酌情選用保肝、降酶、褪黃以及對癥支持治療的藥物。,終末期脂肪肝，肝移植是搶救生命唯一選擇。,32,,,第九部分,得了脂肪肝應(yīng)注