ai治療的長期管理

1、Ai治療的長期管理,THE BREAST 發(fā)表最新 Meta 分析，比較AI或TAM對乳腺癌患者預后的改善,2013年初，THE BREAST發(fā)表最新綜述。該綜述采用了META分析的方法，納入11個隨機對照試驗，n=34070例絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌患者。包括AI單藥，AI序貫/換藥，AI后續(xù)強化，與對照組5年TAM治療比較患者預后情況。,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,最新Meta分析顯示：AI輔助治療

2、DFS，OS均優(yōu)于TAM,HR+ Patients,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,,最新Meta分析結(jié)果： AI輔助治療總生存(OS)優(yōu)于TAM,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,AI序貫/換藥改善OS顯著優(yōu)于TAM ，HR:0.81(P=0.003)，所有患者,AI單藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者,AI已成為絕經(jīng)后HR+患者輔助治療的標準用藥

3、,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志[J]. 2011;21(5):367-417.,,(1)第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經(jīng)后的,,ER和（或）PR陽性患者推薦,,(2)芳香化酶抑制劑可以從一開始就應用5年,調(diào)查顯示內(nèi)分泌治療5年的依從性不高,僅49％人能持續(xù)TAM治療5年,調(diào)查1993年~2002年期間服TAM的病人,30% - 38% Noncompliancein 3 months,42% - 50% Nonco

4、mpliancewithin 15 - 18 months,數(shù)據(jù)來自 Hadji P, et al. Frauenarzt. 2007;48(2):2-6.,來自德國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫TAM和AI治療依從性都不理想,3個月時30-38%的患者不依從,,15-18個月42%-50%的患者不依從,阿那曲唑來曲唑,依西美坦他莫昔芬,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,堅持治療的患者，%,Q1/2004,Q2/

5、2004,Q3/2004,Q4/2004,Q1/2005,Q2/2005,輔助內(nèi)分泌治療研究中均存在停藥情況,Curr Oncol. 2011 May; 18(Supplement 1): S3–S9.,,,1008060,Time (Years),Anastrozole133483253,Exemestane230402928,326942627,41841182

6、3,5561586,# At RiskAnastrozole 3787Exemestane 3789,Median Follow-up 4.1 yearsStratified HR: 1.06 (NS),MA.27: 依西美坦vs阿那曲唑治療中斷率相似,40200,％,AE = 不良事件；AI = 芳香酶抑制劑； PACT = 患者對阿那曲唑治療的依從性。數(shù)據(jù)來自 Hadji P, et al. SABCS

7、 2010. Poster P5-11-05.,一項AI治療依從性研究（PACT）,N = 4,397例早期乳腺癌患者開始接受阿那曲唑輔助治療與AI輔助治療依從性提高相關的因素包括： 基線體能狀況良好 (P = .036) 治療期間仍在工作 (P = .0003) 按時復診 (P < .0001)沒有按時復診的患者中斷治療的可能性更大

8、 AEs發(fā)生率低 (P = .0004)出現(xiàn)了AEs 的患者中斷治療的可能性更大,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,11,假設：患者報告的癥狀發(fā)生在AI初始治療之前，這可能會影響AI治療的持續(xù)性。目的：明確患者在接受AI初始治療之前報告的癥狀與之后由于毒性導致的最初12個月內(nèi)停藥之間的關系

9、,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,12,依西美坦和來曲唑的遺傳藥理學試驗（ELPh trial）,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,絕經(jīng)后早期乳腺癌一線AI治療或TAM之后N=503,R,依西美坦25mg PO QD*2年,來曲唑2.5mg PO

10、 QD*2年,0,1,3,6,12,24個月：QOL評價血激素濃度檢測,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,13,患者評估1、臨床隨訪：0,1,3,6,12,24個月2、問卷：所有時間點 抑郁（CESD），焦慮（HADS-A），睡眠（PSQI），系統(tǒng)問卷（BCPT）3、血雌激素濃度檢測（雌酮-1-硫酸鹽

11、）：基線和3個月 超敏氣體層析-串聯(lián)聚合光譜,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,14,1年內(nèi)AI停藥率,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date

12、 | Subject | Business Use Only,15,基礎因素的多變量分析,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,16,基線癥狀負荷與1年內(nèi)AI停藥,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,癥狀：抑郁焦慮睡眠質(zhì)量差疲勞注意力

13、集中困難,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,17,AI治療中斷與患者在接受初始AI治療前的基礎癥狀相關睡眠質(zhì)量差注意力集中障礙癥狀負荷越大，早期停藥風險越高,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Su

14、bject | Business Use Only,18,治療開始前對患者進行有效管理可改善AI治療的持續(xù)性對停藥高?；颊哌M行干預對多個癥狀同時治療，比單一癥狀可能獲益更多可能的干預手段有： 1）選擇替代治療（他莫西芬，其他AI） 2）藥物治療（抗抑郁治療，如SSRI, SNRI） ——SWOG S1202 度洛西?。⊿NRI） vs 安慰劑

15、 3）非藥物治療（行為干預，鍛煉）,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,ELPh trial,AI 長期用藥管理——停藥的相關因素,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,19,啟示,根據(jù)此研究，依西美坦因藥物毒性停藥率高于來曲唑早期（治療前）干預基礎癥狀可改善治療依從性,治療依從性是實現(xiàn)臨床效果最大化的必要條件,理解

16、依從性對于慢性病治療，尤其是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性 對TAM輔助治療依從性差的患者，其發(fā)生乳腺癌相關性死亡的風險也會增加 1明確影響依從性的因素提供可行的對策來提高依從性,“藥物只對那些堅持服藥的患者有效?！?C. Everett Koop, MD,1. McCowan C, et al. Br J Cancer. 2008;99(11):1763-1768; 2. Osterberg L, et al. NEJM. 2005

17、;353(5):487-497.,規(guī)范化隨訪系統(tǒng)的建立有助于提高治療依從性,通過合理用藥策略，將AI療效優(yōu)勢最大化,關節(jié)痛的管理骨質(zhì)丟失的管理血脂變化和心腦血管事件,關節(jié)痛,AI與TAM相比的研究：AI輔助治療的骨關節(jié)痛相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-9

18、2. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.,+ BIG 1-98研究51個月為單藥治療分析。,,,,,骨關節(jié)痛發(fā)生率（%）,AI治療相關的肌肉關節(jié)癥狀,肌肉關節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗中與關節(jié)癥狀相關的主要危險因素(主要和雌激素抑制有關)4 既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補充維生素D可以減少肌肉關節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2

19、來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D (50,000 IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關節(jié)癥狀3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(

20、suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.,關節(jié)痛的管理,AI治療前或治療過程中，評估和監(jiān)測關節(jié)痛非藥物治療：負重運動、減輕體重、物理治療和熱療、針灸、心理治療局部治療：辣椒素或水楊酸甲酯藥物治療單純NSAIDs治療NSAIDs聯(lián)合COX-2抑制劑

21、高劑量的 NSAID或塞來考昔NSAID聯(lián)用對乙酰氨基酚NSAID聯(lián)用可待因如果NSAIDs禁忌高劑量Co-codamol合劑（可待因+對乙酰氨基酚）如果止痛藥物無效可以換用另外一種內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽和大劑量維生素D治療有待研究確認,NSAID：非甾體類消炎藥,David Cella, Lesley J. Fallowfield. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:167–180，Th

22、orne C，Curr Oncol. 2007 Dec;14 Suppl 1:S11-9.,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,27,功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究,AI治療骨關節(jié)痛的處理,AI治療骨關節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject

23、| Business Use Only,28,功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究,研究背景AI輔助治療作為激素受體陽性乳腺癌患者的術后標準治療，明顯改善疾病預后約20%患者在服用AI的第一年出現(xiàn)停藥，40%的患者不能每天服藥，而早期停藥與依從性不良是預后不良的獨立預測因素骨關節(jié)痛是最常見的停藥及依從性不良的因素骨關節(jié)痛，定義為關節(jié)疼痛或僵硬，據(jù)報道50%的患者在用藥6個月內(nèi)出現(xiàn),AI治療骨關節(jié)痛的處理,| Presentation

24、 Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,29,功能鍛煉與一般護理的隨機對照研究,研究設計,I-IIIC期乳腺癌患者HR+已接受AI至少6個月至少有輕度骨關節(jié)痛能夠接受鍛煉，但目前主動體力活動不足（90分鐘/周）,主動體能鍛煉（N=61）,一般護理（N=60）,主要終點:關節(jié)痛的嚴重程度（BPI：0-10分）次要終點:體重，BMI，肌力改變，

25、心理狀態(tài), 骨標記物,主動體能鍛煉：每周兩次監(jiān)督下的力量訓練每周2.5小時有氧運動通過心率監(jiān)測控制運動強度,一般護理：提供鍛煉建議每月隨訪評估用藥依從性研究結(jié)束后體能師評估,AI治療骨關節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,30,功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究,經(jīng)12個月隨訪：鍛煉組患者的最嚴重疼痛，

26、平均疼痛程度及疼痛對生活影響度，均明顯下降，而對照組輕度加重,AI治療骨關節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,31,功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究,疼痛評分的下降程度，與鍛煉的依從性亦存在顯著相關：隨著鍛煉強度的增加，疼痛減輕程度增加,AI治療骨關節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Pre

27、senter Name | Date | Subject | Business Use Only,32,功能鍛煉與一般處理的隨機對照研究,總結(jié)所有入組患者的AI相關骨關節(jié)痛為中度（BPI: 6分）持續(xù)一年的體能鍛煉將BPI降低約30%，使疼痛由中度降為輕度這種方法對疼痛的緩解，較口服氨基葡萄糖，維生素D及針灸都更為有效,AI治療相關的肌肉關節(jié)癥狀,肌肉關節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗中與關節(jié)癥狀相關的主要危險因素(

28、主要和雌激素抑制有關)4 既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補充維生素D可以減少肌肉關節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D (50,000 IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關節(jié)癥狀3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1

29、):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.,REAL研究：因關節(jié)肌肉疼痛停止阿那曲唑治療后換藥來曲唑,絕經(jīng)后早期乳腺

30、癌患者,HR+患者因為2-3級A/M不能耐受而停止ANA治療,來曲唑 2.5 mg 每天口服x 6個月(n=261),ANA停藥2-3 周,方法:首要終點因為≥ grade 2 A/M停止LET治療的患者比例次要終點至來曲唑由于≥ grade 2 A/M 而停藥的時間任何原因停止LET治療的患者比例生活質(zhì)量,疼痛A/M:關節(jié)/肌肉疼痛,Yardley, SABCS 2009 Abs# 805,REAL研究：換藥后87.

31、4%患者堅持來曲唑治療,CI=confidence interval; SEM=standard error of the mean.aMean (SEM) time to discontinuation due to ≥ grade 2 A/M: 156.98 days (1.94).bCauses for discontinuation other than A/M included other AEs (3 pts); con

32、sent withdrawal (2 patients); protocol violation (2 pts); administrative problems (1 pt).,QOL: 患者換藥至LET后在6，12，24周與基線相比明顯改善QOL( P<0.05),結(jié)論：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉關節(jié)痛，換藥來曲唑后將會保證AI治療的持續(xù)性和有效性,骨質(zhì)丟失,,,,,,,,,,雌激素,,絕經(jīng)后患者，來自外周脂肪組織:

33、 包括乳房脂肪組織纖維原細胞: 存在于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶周圍,芳香化酶抑制劑（AI）,,X,腫瘤細胞,,ER,,ER,AI特異性抑制體內(nèi)芳香化酶，降低雌激素水平,低雌激素水平患者骨代謝增加成骨細胞及破骨細胞均被異?；罨?38,Adapted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.,Abbreviations: Act, activin; BMP, bone

34、 morphogenetic protein; FSH, follicle-stimulating hormone; Inh, Inhibin.,絕經(jīng)前患者Cycling EstradiolCycling InhibinLocal Activin, BMP,絕經(jīng)后患者? Estradiol? Inh A, Inh B, ? FSH? Act, BMP tone,正常骨代謝,骨代謝,破骨細胞前體,成骨細胞前體,,,,,,,,,

35、,,,,AI, LHRH +/- ET治療的BC患者 ? ? Estradiol? ? Inh A, Inh B, ? ? FSH? ? Act, BMP tone,骨代謝,,,,,,,骨代謝是一個動態(tài)過程，破骨細胞與成骨細胞同時參與骨代謝,在骨重塑過程中的生化標記物,多種生化標記物能夠反映骨代謝過程,其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 組織蛋白L等,在骨吸收溶解的同時，骨

36、形成標記物和骨溶解標記物均會升高異常骨質(zhì)溶解造成血鈣升高可反饋性減少甲狀旁腺素（PTH）的生成,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,PINP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲狀旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；Apo A-1:載脂蛋白A1;Apo B:載脂蛋白B,AI對骨代謝作用的LEAP研究

37、設計,AI頭對頭相比的研究：AI對骨吸收和骨形成標記物的作用相似,* 各組與基線相比變化值間的比較ALP：骨堿性膦酸酶；PINP ：N-端1型前膠原；β-CTX ：β-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素,McCloskey EV, et al. Eur J Cancer. 2007;43(17):2523-31.,三種AI對骨吸收和骨形成標記物有相似的作用骨吸收活躍導致PTH水平反饋性下降依西美坦治療中PTH更多下降，表

38、明與非甾體類AI有同樣的促進骨丟失作用,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,PTH：甲狀旁腺激素,LEAP骨標記物研究結(jié)論,AI與他莫西芬相比的研究：AI輔助治療的骨折風險相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb

39、10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.,+ BIG 1-98研究51個月為單藥治療分析。,*BMD下降 ≥ 5% 就需要唑來膦酸治療(4 mg / 6 個月)。 使用3個部位最低的T值,歐洲專家共識對AI治療期間預防骨丟失的建議,Hadji P, et al. Annals of Oncology Advance Access Epubli

40、shed April 2, 2011.,血脂變化和心腦血管事件,研究目標：評價在來曲唑和安慰劑對照的后續(xù)強化輔助治療研究中（MA17），血脂的變化情況N=347例，絕經(jīng)后乳腺癌患者，已經(jīng)服用他莫昔芬5年，基線沒有高脂血癥和服用任何降脂藥物，繼續(xù)服用5年來曲唑研究方法：空腹抽血檢測總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯檢測頻度：基線、6月、12月，以后每年直至治療結(jié)束,MA17L血脂亞組試驗,Wasan et a

41、l. Ann Oncol. 2005;16:707.,,*P<0.05,總膽固醇,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6個月,1年,2年,3年,總膽固醇 (mmol/L),,,L,,,P,L= 來曲唑；P=安慰劑,HDL-C,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B,6個月,1年,2年,3年,HD-C(mmol/L),,,L,,,P,*,LDL-

42、C,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,B,LDL-C(mmol/L),,,L,,,P,*,6個月,1年,2年,3年,甘油三酯,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,B,甘油三酯 (mmol/L),,,L,,,P,*,,,6個月,1年,2年,3年,MA 17血脂試驗：MA17L來曲唑和安慰劑血脂水平?jīng)]有差異,LEAP研究：3個AI血脂變化

43、比較，依西美坦明顯降低HDL，增加LDL-C:HDL-C和ApoB:ApoA-1比值,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,依西美坦較非甾體類AI明顯升高LDL-C/HDL-CApo B/Apo A-1血脂的變化和臨床安全性數(shù)據(jù)的相關性有待進一步觀察,,粥樣動脈硬化和心血管疾病密切相關,與基線相比的變化百分比（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

44、,24周和基線比較,MA-27：依西美坦vs阿那曲唑房顫事件更多,P=0.55,P=0.47,P=0.02,事件數(shù),Paul G，et al. Published online ahead of print at www.jco.org on January 28, 2013.,N=3761N=3759,血脂和心血管事件的管理,定期健康檢查（心血管風險評估、血壓和血脂測定）年齡、高血壓、低HDL-C、高LDL-C為主要風險因素

45、治療：低心血管事件風險：健康飲食，鍛煉和戒煙以上措施3-6個月后仍然無效，需要開始藥物治療高心血管事件風險：健康飲食，鍛煉和戒煙立即抗高血壓和降脂藥物治療（按照Framingham心臟研究中心危險評估公式計算預期的心肌梗死和死亡風險）冠心病預期低的心肌梗死和死亡風險，治療應當達到LDL-C<4.5mmol/L和TC:HDL-C<6.0冠心病預期高的心肌梗死和死亡風險，治療應到達到LDL-C<3.5mmo

46、l/L和TC:HDL-C<5.0冠心病預期高的心肌梗死和死亡風險，治療應到達到LDL-C<2.5mmol/L和TC:HDL-C<4.0,Monnier A .Anticancer Ther. 2006 Nov;6(11):1653-62.,總結(jié),AI已成為絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者的標準治療，治療依從性是療效的重要保證三種AI骨相關事件無明顯差異，規(guī)范的骨健康管理及關節(jié)痛管理可以提高治療依從性來曲唑后續(xù)強化輔助治療對