有機(jī)合成技術(shù)

1、第一章 緒 論,有機(jī)合成的發(fā)展歷史有機(jī)合成的定義有機(jī)合成的內(nèi)容和作用常用有機(jī)合成術(shù)語(yǔ)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的重要性如何做一個(gè)合格的有機(jī)合成人才,一、有機(jī)合成發(fā)展歷史,有機(jī)化學(xué)的開端始于有機(jī)合成。,有機(jī)合成官能團(tuán)化立體化學(xué)價(jià)鍵理論反應(yīng)機(jī)理有機(jī)波譜金屬有機(jī)化學(xué),,有機(jī)化學(xué),……,古老而年輕；伴隨整個(gè)有機(jī)化學(xué)的發(fā)展而發(fā)展；合成方法和理論化學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致 更高的合成目標(biāo)；新的合成目標(biāo)導(dǎo)致新反應(yīng)、新方 法和新

2、理論測(cè)出現(xiàn)；再提出更有 挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo)； 如此周而復(fù)始，螺旋式上升。,一、有機(jī)合成發(fā)展歷史,NH4Cl+AgOCN=AgCl+NH4OCN（氰酸銨）或2NH3H2O+Pb(OCN)2=Pb(OH)2+2NH4OCNNH4OCN=CO(NH2)2（尿素）,第一個(gè)人工合成的有機(jī)物是尿素,茜素alizarin1869,靛藍(lán) indigo1878,Graebe and Liebermann,Baeyer,目前靛藍(lán)幾乎全

3、是由人工合成得到的，而合成方法就是以福萊格的改進(jìn)法為基礎(chǔ) 。,Perkin合成奎寧時(shí)意外發(fā)現(xiàn)：,苯胺紫,苯胺紫的結(jié)構(gòu)一直到其發(fā)現(xiàn)的138年后（1994年）才被確定出來(lái)是兩個(gè)酚嗪化合物的混合物。,葡萄糖的合成代表著19世紀(jì)未有機(jī)合成的最高水平。E．Fischer由于在 sugar and purine方面的研究，成為繼Vant’t Hoff后第二位獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,E. Fischer,Baeyer的得意門生之一,此后，有機(jī)合成進(jìn)入

4、R.B.Woodward時(shí)代。,Robert Burns Woodward,The Nobel Prize in Chemistry 1965,一位不斷向最復(fù)雜的天然有機(jī)物分子挑戰(zhàn)的人,他完成的全合成有：1.奎寧 (1944年）2.利血平（1956年）3.膽甾醇（1951年）4.馬錢子堿（1954年）5.羊毛甾醇（1954年）6.葉綠素（1960年）7.四環(huán)素（1963年）8.維生素B12（1973年）9.紅霉素（19

5、81年）,1944年,,奎寧,1954年,1960年,1973年,Vitamin B12,歷時(shí)15年，一百多人參加,1981年,18個(gè)手性中心，可能的光學(xué)異構(gòu)體218(262144個(gè)異構(gòu)體之一，49人參加）。,艾里亞斯·詹姆斯·科里，。,Elias James Corey,完成了一百多種復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成，例如：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），?？舅兀策?、

6、長(zhǎng)葉松萜烯(longifolene)等。,有機(jī)合成化學(xué)的宗師級(jí)人物。在有機(jī)合成發(fā)展史上被公認(rèn)為伍德沃德概念上的學(xué)術(shù)接班人。他的鼎盛時(shí)期被稱為有機(jī)合成史上的“科里時(shí)代”，把有機(jī)合成請(qǐng)下神壇的人物。 他的最大貢獻(xiàn)在于將“伍德沃德創(chuàng)立的合成藝術(shù)變?yōu)楹铣煽茖W(xué)”，歸納并系統(tǒng)化了有機(jī)合成方法，提出逆合成分析理論，使得合成設(shè)計(jì)變成一門可以學(xué)習(xí)的科學(xué)，而不是帶有個(gè)人色彩的絕學(xué)。,Elias James Corey,TBS保護(hù)基PC

7、C/PDC氧化劑二亞胺還原劑二噻烷極性反轉(zhuǎn)技術(shù)CBS不對(duì)稱還原Corey-Kim氧化,科里也是一個(gè)富有創(chuàng)造性的學(xué)者，發(fā)明了許許多多的試劑和方法(據(jù)統(tǒng)計(jì)有50種以上的重要試劑和合成方法)。很多方法已經(jīng)成為現(xiàn)代有機(jī)合成的慣用方法。,Elias James Corey,Corey開創(chuàng)并倡導(dǎo)了計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)，與人合作將計(jì)算機(jī)圖形處理技術(shù)引入有機(jī)化學(xué)信息系統(tǒng)管理。后來(lái)導(dǎo)致了Chemdraw、Scifinder等的出現(xiàn)。,Elias J

8、ames Corey,K. C. Nicolaou,柯·西·尼古勞,新的挑戰(zhàn),一些更為復(fù)雜的大分子也被人工合成出來(lái)。?？舅貜姆蛛x到結(jié)構(gòu)鑒定，歷時(shí)11年；從結(jié)構(gòu)確定到完成其全合成，歷時(shí)7年。,C129H223N3O54,分子量2680，64個(gè)手性中心,由Harvard大學(xué)的Kishi教授課題組完成，它的合成被譽(yù)為有機(jī)合成的珠穆朗瑪峰。,有結(jié)構(gòu)興趣的非天然產(chǎn)物的合成,Synthesis of Anthropo

9、morphic Molecules:  The NanoPutiansStephanie H. Chanteau and James M. Tour*Department of Chemistry and Center for Nanoscale Science and Technology, MS 222, Rice University, Houston, Texas 77005 J. Org. C

10、hem., 2003, 68 (23), pp 8750–8766,例：通過(guò)對(duì)于糜蛋白酶中羥基與咪唑基等多功能基團(tuán)協(xié)同作用的研究，人們合成了相應(yīng)的模擬酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高10倍。,生物模擬材料,——已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有機(jī)導(dǎo)體中，絕大多數(shù)都是雜環(huán)化合物——第一個(gè)有機(jī)導(dǎo)體是四硫代富瓦烯——第一個(gè)有機(jī)超導(dǎo)材料是四硒化合物,有機(jī)導(dǎo)體和超導(dǎo)材料,通過(guò)某些雜環(huán)分子的擴(kuò)環(huán)和縮環(huán)反應(yīng)，將太陽(yáng)能儲(chǔ)存起來(lái)。例：吡唑衍生物在光照下發(fā)生縮環(huán)反應(yīng)，生成

11、環(huán)丙烷取代的重氮化合物，后者可儲(chǔ)能832J/g,儲(chǔ)能材料,——最早的雜環(huán)高聚物：聚酰亞胺——多種雜環(huán)高分子材料具有優(yōu)良的耐高溫、耐酸堿、耐氟化物和電絕緣性能例：,工程高分子材料,陰丹士林RSN,合成染料,無(wú)機(jī)化學(xué)分析化學(xué)物理化學(xué)生物化學(xué)藥物化學(xué)高分子化學(xué)材料化學(xué)生命科學(xué),有機(jī)合成向其他化學(xué)分支的滲透,有機(jī)合成是一個(gè)得力的工具。,,二、什么是有機(jī)合成,A + B ? C,有機(jī)合成是有機(jī)反應(yīng)及其組合的應(yīng)用。即利用幾步以至多

12、步過(guò)程從易得原料出發(fā)完成某一指定的有理論意義或?qū)嵱脙r(jià)值的有機(jī)化合物。,三、有機(jī)合成研究的內(nèi)容及作用,研究的內(nèi)容,研究的內(nèi)容,a、 有機(jī)合成工業(yè)基本有機(jī)合成工業(yè)：將廉價(jià)的天然資源及其初步加工的產(chǎn)品進(jìn)一步加工成乙醇、乙酸、丙酮等。精細(xì)有機(jī)合成工業(yè)：合成藥物、農(nóng)藥、涂料、香料等。,任務(wù)和作用,感冒藥物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對(duì)乙酰氨基酚,對(duì)乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用,原料藥合成,

13、,白加黑,成份: 每片含 日用片 夜用片對(duì)乙酰氨基酚 325mg 325mg 鹽酸偽麻黃堿 30mg 30mg無(wú)水氫溴酸右美沙芬 15mg 15mg鹽酸苯海拉明 - 25mg,解熱鎮(zhèn)痛止咳藥,代表幾種化合物？,藥物和生物活性物質(zhì)的合成和開發(fā),阿糖胞苷,三氟胸苷,齊多夫定,阿糖腺苷,拉

14、米夫定,司他夫定,抗菌素的一種，是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的藥物，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素 。,手性藥物,青霉素,第一代頭孢 頭孢噻吩鈉,第四代頭孢 頭孢吡肟,第二代頭孢 頭孢克洛,第三代口服頭孢 頭孢克肟,1）耐胃酸適用于口服的頭孢菌素種類較多；2）頭孢菌素類所致的過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類顯著降低。,頭孢類抗生素,手性藥物,1992年，美國(guó)FDA發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則。要求所有在美國(guó)上市的消旋體類新藥

15、，生產(chǎn)者均需提供報(bào)告，說(shuō)明藥物中所含的對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。歐共體國(guó)家及日本、加拿大等國(guó)隨后也規(guī)定了類似的法規(guī)。,當(dāng)一個(gè)手性化合物進(jìn)入生命體時(shí)，它的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通常會(huì)表現(xiàn)出不同的生物活性。對(duì)于手性藥物，一個(gè)異構(gòu)體可能是有效的，而另一個(gè)異構(gòu)體可能是無(wú)效甚至是有害的。,S-型（致畸）,青蒿素,中國(guó)唯一一種其分子結(jié)構(gòu)得到國(guó)際認(rèn)可的中藥,青蒿素的功用及提取青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定及人工合成,屠呦呦 研究員,發(fā)現(xiàn)其藥效并提取,中國(guó)科學(xué)

16、院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士主持并參與了青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定和人工全合成。,東晉葛洪《肘后備急方》中的幾句話吸引了她的目光：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”，可治 “久瘧 ”。,周維善院士,青蒿素的結(jié)構(gòu)鑒定及人工合成為結(jié)構(gòu)改造工作打下了理論基礎(chǔ),還原為“氫化青蒿素”,屠呦呦 研究員于2011年獲得拉斯克獎(jiǎng)-被譽(yù)為“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”的一個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。,2005年10月禽流感恐慌席卷全球。達(dá)菲（奧司他韋）因其對(duì)禽流感的療效而成為明星藥物

17、,2009年的H1N1新流感亦曾經(jīng)使用奧司他韋作治療。,Tamiflu or oseltamivir,,2013年H7N9 型禽流感，可用達(dá)菲做早期治療。,達(dá)菲的合成,生產(chǎn)達(dá)菲的主要原料——莽草酸，90%來(lái)自中國(guó)內(nèi)地。,八角（茴香）,在八角的甲醇提取物中能含有超過(guò)10%的莽草酸,Roche synthesis瑞士羅氏公司,Gilead Science’s synthetic route,奧司他韋是基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)的成功案例，在

18、這種藥物的研發(fā)過(guò)程中大量應(yīng)用了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的手段，根據(jù)靶酶晶體結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)有針對(duì)性地設(shè)計(jì)了高效低毒專一性強(qiáng)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑。,b、有機(jī)合成工作者在科研中的任務(wù)和目的,天然產(chǎn)物全合成：在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)用人工的方法來(lái)復(fù)制自然界的產(chǎn)物， 用以證明它的結(jié)構(gòu)或足量地獲得；根據(jù)人們的需要來(lái)改造分子結(jié)構(gòu)或創(chuàng)造出全新的結(jié)構(gòu)；發(fā)展更加高效、綠色的試劑、催化劑及有機(jī)合成方法。,四、幾個(gè)重要有機(jī)合成術(shù)語(yǔ),全合成（total synthesis）,綠

19、色有機(jī)合成 (green synthesis),不對(duì)稱有機(jī)合成（asymmetric synthesis）,C-C 鍵形成反應(yīng) (C-C bond forming),C-H 鍵活化反應(yīng)（C-H bond activation),全合成（total synthesis）和半合成：對(duì)一個(gè)復(fù)雜的從天然產(chǎn)物中分離得到的有機(jī)物，用簡(jiǎn)單的有機(jī)底物進(jìn)行多步反應(yīng)合成它的過(guò)程叫全合成；而采用結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的另一種天然產(chǎn)物作為起始原料去合成該有機(jī)物的過(guò)程，稱

20、為半合成或半全合成。,紫杉醇,從自然界提取得到關(guān)鍵中間體，然后通過(guò)后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成稱為半全合成。,紫杉醇簡(jiǎn)介,紫杉醇：二萜類化合物最早由太平洋紅豆杉Taxus brevifolia的樹皮中分離廣泛用于治療十幾種癌癥目前主要來(lái)源于紅豆杉屬植物,紅豆杉 主要原料植物 國(guó)家一級(jí)保護(hù)野生植物，全球十大瀕危物種之一生長(zhǎng)緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中Taxol含量:0.00001-0.069%

21、 3000棵樹=10噸樹皮=1kg Taxol 直徑20cm的紅豆釤樹需生長(zhǎng)100年,由于紅豆杉的紫杉醇含量很低，對(duì)資源的破壞比較嚴(yán)重，美國(guó)、加拿大等國(guó)家對(duì)紅豆杉立法保護(hù)，藥源地轉(zhuǎn)向了中國(guó)等國(guó)家。 1999年，國(guó)際市場(chǎng)的紫杉醇價(jià)格上漲。最高時(shí)曾賣到2000美元1克。在暴利的驅(qū)使下，一輪輪的紅豆杉剝皮大戰(zhàn)在滇西北的橫斷山脈中上演。 據(jù)了解，由于毀滅性的破壞，紅豆杉在云南境內(nèi)已瀕臨滅絕。,中美合資云南漢德生物技術(shù)

22、有限公司， 1999年9月10日到2001年11月，在兩年多時(shí)間里，漢德公司先后生產(chǎn)了111公斤純度在98％以上的紫杉醇，除了13.1公斤被云南林業(yè)公安局扣押外，其余全部出口到了美國(guó)，價(jià)值2個(gè)多億。,藥源問(wèn)題解決辦法之一：化學(xué)合成,紫杉醇這樣的復(fù)雜天然有機(jī)分子是有機(jī)合成化學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。,全世界共有40多個(gè)一流的研究小組從事紫杉醇的全合成工作。,紫杉醇,缺點(diǎn)：1、合成過(guò)程煩瑣復(fù)雜，幾十步 2、費(fèi)用高，

23、化學(xué)試劑昂貴 3、總收率太低（0.07－3％）,全合成1994年獲得成功，現(xiàn)有超過(guò)六種途徑,紫杉醇的半合成,漿果赤霉素III的酰化,優(yōu)點(diǎn)：1、原料枝葉含量豐富、 提取相 對(duì)容易，充分利用再生資源 2、產(chǎn)率高 3、最具實(shí)用價(jià)值可以工業(yè)化生產(chǎn) 4、獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進(jìn) 行結(jié)構(gòu)改造,半合成以Baccatin Ⅲ作為半合成原料獲得紫杉醇,綠色有機(jī)

24、合成 (green synthesis) ：采用無(wú)毒、無(wú)害的原料，催化劑和溶劑，用具有高選擇性、高轉(zhuǎn)化率、不生成或者少生成對(duì)環(huán)境有害的物質(zhì)的途徑進(jìn)行有機(jī)物的合成。其宗旨是從根本上消除或減少環(huán)境污染。,1999年，美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)把“更新合成路線獎(jiǎng)”授予Lilly研究實(shí)驗(yàn)室，獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)O(shè)計(jì)出更有效的、更少?gòu)U棄物的合成方法制備抗痙攣藥LY300164。,Green Chemistry,這類藥物有治療痙攣、癲癇和退化性神經(jīng)錯(cuò)亂之特效，舊制

25、法總產(chǎn)率僅16﹪，且生成大量含鉻廢棄物。 新法包括利用酵母Zygosaccharomtces rouxii 來(lái)還原，以樹脂協(xié)助分離，并用二甲砜、氫氧化鈉與壓縮空氣為氧化劑。產(chǎn)率大幅提高至55﹪，且每生產(chǎn)100公斤約少用34000公升溶劑，也減少300公斤含鉻廢棄物之形成。,,抗痙攣藥LY300164,J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12358.,關(guān)于原子經(jīng)濟(jì):,不對(duì)稱有機(jī)合成（asymmetric s

26、ynthesis）,有機(jī)合成的主要發(fā)展方向之一是天然有機(jī)物質(zhì)的人工合成。不對(duì)稱合成技術(shù)對(duì)保證合成產(chǎn)品的天然活性是至關(guān)重要的。在藥物，農(nóng)藥等的合成中，沒(méi)有不對(duì)稱合成技術(shù)是不可想象的。,不對(duì)稱的含義：既沒(méi)有對(duì)稱面也沒(méi)有對(duì)稱中心。是“手性”的充分必要條件 。,不對(duì)稱有機(jī)合成的目的是獲得光學(xué)純化合物（或稱為對(duì)映純化合物）。,獲得光學(xué)純化合物的重要性。不對(duì)稱合成技術(shù)的重要性：,不對(duì)稱有機(jī)合成（asymmetric synthesis）：又稱手性

27、合成，與光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象緊密相關(guān)。指底物分子中的潛（前）手性單元與反應(yīng)物作用形成不等量立體異構(gòu)體的過(guò)程。,基本原理：創(chuàng)造一個(gè)不對(duì)稱的反應(yīng)條件或環(huán)境，使取代或加成按一定的方向進(jìn)行，從而得到手性純化合物。,注意：有潛手性的底物在反應(yīng)過(guò)程中缺乏手性催化劑或手性試劑的誘導(dǎo)，生成的產(chǎn)物總體而言是沒(méi)有手性的。,實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成的途徑,1、采用手性原料,2、采用手性輔助試劑,3、 采用手性試劑,4、采用手性催化劑,1)、采用手性底物,底物控制：由底物中的手

28、性因素誘導(dǎo)新形成的手性中心形成不等量的非對(duì)映異構(gòu)體。,由于底物分子的不對(duì)稱性，使分子的一側(cè)空間位阻增大，進(jìn)攻試劑只能從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻。此法又分為不對(duì)稱加成途徑和不對(duì)稱取代途徑。,2)、采用手性輔助試劑,手性輔助試劑與無(wú)手性底物共價(jià)鍵結(jié)合，進(jìn)行非對(duì)映選擇性反應(yīng)，得到的非對(duì)映異構(gòu)體可用常規(guī)方法分離、純化，然后除去手性輔助試劑得到手性化合物，總的結(jié)果往往是對(duì)映選擇性合成。,需額外兩步反應(yīng)，但可回收，反復(fù)使用,3)、采用手性試劑,本身參與

29、反應(yīng)，化學(xué)計(jì)量使用，反應(yīng)后通常被破壞。,制備一種具有特殊空間結(jié)構(gòu)的加氫催化劑，這種催化劑能夠識(shí)別底物分子的潛手性面，使氫原子只能從一個(gè)方向進(jìn)行加成。,4)、采用手性催化劑－最理想的不對(duì)稱合成方法,手性催化劑由于與底物形成分子間氫鍵、發(fā)生配位等，為反應(yīng)提供一個(gè)手性環(huán)境，通過(guò)立體效應(yīng)和電子效應(yīng)來(lái)影響試劑進(jìn)攻的方位，從而導(dǎo)致其中一種光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先生成。,實(shí)例：銠（1）絡(luò)合物為催化劑的均相催化氫化法。,少量的手性催化劑便可獲得大量的手性產(chǎn)物。,

30、產(chǎn)物中一種對(duì)映體的比例高于另外一種的現(xiàn)象，稱為對(duì)映體過(guò)量（enantiomeric excess, 簡(jiǎn)寫為e.e.),如果原料本身是手性的，而反應(yīng)過(guò)程中會(huì)再產(chǎn)生一個(gè)手性中心，得到的產(chǎn)物是非對(duì)映體。,其中一種非對(duì)映體比例高于另外一種時(shí)，稱為非對(duì)映體過(guò)量，用d.e.(diastereoisomeric excess)表示。,e.e和d.e是衡量不對(duì)稱合成效率的主要參數(shù)。,有機(jī)小分子不對(duì)稱催化,2000年, List 和 Barbas

31、的工作：標(biāo)志著有機(jī)催化的復(fù)興。,最早是在20世紀(jì)70年代由 Hajos 和 Parrish 發(fā)現(xiàn),,2002年， McMillan用脯氨酸作催化劑首次實(shí)現(xiàn)了不同的醛之間的羥醛反應(yīng)?？朔俗鋈┑慕徊媪u醛反應(yīng)時(shí)醛的自身縮合問(wèn)題。,McMillan 推測(cè)了亞胺機(jī)理,C-C Bond Forming Reaction,,C-C鍵形成反應(yīng),重大意義：有機(jī)分子的骨架是碳鏈或碳環(huán)，合成有機(jī)分子的核心是構(gòu)建C-C鍵。,近些年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的C-

32、C鍵形成反應(yīng)得到了很大的發(fā)展。,相關(guān)的Nobel化學(xué)獎(jiǎng),2005年,有機(jī)化學(xué)的烯烴復(fù)分解反應(yīng),烯烴復(fù)分解反應(yīng)催化劑---商業(yè)化試劑,2010年,鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)研究獲得Nobel化學(xué)獎(jiǎng),Heck反應(yīng),Heck反應(yīng)機(jī)理,五、有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的重要性路線設(shè)計(jì)決定合成水平,R. Willstater合成顛茄酮的路線,21年后，R. Robinson提出的合成顛茄酮的路線：,最近，Nicolaou K. C. 采用過(guò)量的IBX（o-iod