地中海貧血篩查.ppt-湘西自治州婦幼保健院

1、地中海貧血篩查的臨床實(shí)施,湘西自治州婦幼保健院 余暉,為落實(shí)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革相關(guān)任務(wù)和衛(wèi)生部陳竺部長“關(guān)于利用適宜技術(shù)有效防控地中海貧血”的指示精神，以及衛(wèi)生部與廣西、云南、貴州等?。▍^(qū)）政府的有關(guān)協(xié)議，為廣西、廣東、海南、貴州、湖北、云南、江西、湖南、福建等9?。▍^(qū)）地中海防控工作提供技術(shù)支撐，提高地中海貧血高發(fā)地區(qū)的防控能力。,國家政策支持---.陳竺適宜技術(shù)防控,,,,,地中海貧血全球分布區(qū)域,,Weatherall DJ

2、.Curr Mol Med.2008;8:592-9.,中國南方地中海貧血人群攜帶率,湖南：a-地貧基因攜帶率2.96.%； β-地貧基因攜帶率1.37%；福建：a-地貧基因攜帶率3.17%；β-地貧基因攜帶率1.32%,地中海貧血的預(yù)防,地中海貧血的預(yù)防,,,婚前地貧檢查,,產(chǎn)前地貧篩查,,新生兒地貧篩查,,防止重型地貧患兒的出生,提前發(fā)現(xiàn)治療,避免嚴(yán)重地貧男女婚配,避免重型地貧患者的出生，體現(xiàn)發(fā)現(xiàn)病癥，及早治療,血紅蛋白疾病概

3、述,血紅蛋白病是世界上最常見的一類單基因遺傳疾病，包括地中海貧血（thalassmia）、異常血紅蛋白疾?。╝bnormal hemoglobin）和遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白綜合癥（HPFH）。,地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）特點(diǎn)是由于珠蛋白基因的缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有一種或幾種合成減少或不能合成。（表達(dá)量的變異）,異常血紅蛋白病一組珠蛋白鏈分子結(jié)構(gòu)異常性疾病，是由于控制珠蛋白肽鏈合成的基因突變的結(jié)果。（結(jié)構(gòu)的變異

4、）,HPFH由于缺失部分δ和γ基因，使得γ基因高表達(dá)，從而使得成人期仍有較高的HbF.(表達(dá)時(shí)象的變化)。,β地中海貧血——由于?珠蛋白基因的缺失或缺陷使?鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。,α地中海貧血——由于?珠蛋白基因的缺失或缺陷使?鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。,※ 基因缺失是引起?地中海貧血的主要原因,※ 基因突變是引起?地中海貧血的主要原因特點(diǎn)： 都表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血,地中海貧血分類,

5、,? 常染色體隱性單基因遺傳病? 受累基因：?地貧 - ?珠蛋白基因（16p13.3） β地貧 - β珠蛋白基因（11p15.3）? 突變純合子：重型地貧 - 致死 中間型地貧 - 致殘? 病理學(xué)基礎(chǔ)：? /β鏈比例失衡,地貧是嚴(yán)重致死、致殘性遺傳病,地貧純合子：致死性出生缺陷,重型?地貧:胎兒水腫綜合征 ? 早產(chǎn)死胎或出生前后死亡 ? 可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥 ? 無理想治療

6、方法,重型?地貧 ? 出生后1年內(nèi)發(fā)病 ? 多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折 ? 輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴,小細(xì)胞低色素性溶血型貧血(中、重度)黃疸肝脾腫大 (脾大明顯)骨髓擴(kuò)增發(fā)育遲緩合并感染Bart’s 水腫胎(α地貧,宮內(nèi)或出生后半小時(shí)內(nèi)死亡),地中海貧血的臨床特征,3,血紅蛋白的結(jié)構(gòu),血紅蛋白分子是由4條多肽鏈(2類)和4個(gè)可以結(jié)合鐵和氧氣的血紅素.,HbA血紅蛋白α2β2,血紅蛋白運(yùn)輸氧氣,α,β基因結(jié)構(gòu)

7、圖,少量表達(dá),,,HbF,,,HbA2,,,HbA,HbA：α2β2 ；HbA2 ：α2δ2；HbF：α2γ2,α鏈 β鏈正常 α鏈缺失 β鏈缺失,常見的是α-地中海貧血，其次為β-地中海貧血，比較少見δ-地中海貧血，γ-地中海貧血。各類地中海貧血之間又可以互相組合，也可以和各種異常Hb組合。,地中海貧血：遺傳性珠蛋白合成不平衡導(dǎo)致的溶血,,,HbA2降低,,,HbA2增高,,,,,,5’H

8、VR-70kb,0kb Inter-HVR 10kb,20kb,30kb,3’αHVR,,,,,,,缺失類型 缺失范圍,-HW 100kb以上,-THAI 30-34,-FIL 31,-SEA 20,-111 11.1,,,-α4.2 4.2,-α3.7 3.7,-α2.7 2.7,中國α地貧主要的的缺失類型,α-地中海貧血分子機(jī)制,主要的Bart，s水腫兒基因類型

9、（95%）,,3.1%,0.95%,廣東｛,12種見于中國人群的導(dǎo)致?2/?1珠蛋白基因表達(dá)降低的突變,α-地中海貧血分子機(jī)制,α-地中海貧血分類,由于4個(gè)α基因均缺失，80%以上血紅蛋白為（Hb Bart’s (γ4)，其余為HbH(β4）。胎兒水腫,HbH病，胎兒期5-30%的Hb Bart’s。成人HbH（β4）達(dá)4-30%，嚴(yán)重者伴有黃疸和脾腫大.,輕度貧血，胎兒期Hb Bart‘s 5% -10%,胎兒期有Hb Bart&#

10、39;s（1-2%），成人無異常血象,篩查目的：通過地貧篩查、基因檢測發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)雙方都是同種類型基因攜帶者的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦，經(jīng)產(chǎn)前診斷減少重癥地貧患兒出生，努力提高出生人口素質(zhì)。篩查方法：血常規(guī)+血紅蛋白毛細(xì)管電泳篩查對(duì)象： 1、孕前夫婦 篩查夫婦之一如果是致病基因攜帶者，再篩查其配偶 2、初檢孕婦及其配偶,地中海貧血的篩查,知情同意：遵循知情自愿原則，告知夫婦地貧篩查的意義，在充分知情的基礎(chǔ)上，征得夫婦雙方同意，簽訂《地

11、中海貧血篩查知情同意書》。 申請(qǐng)單的填寫 夫婦基本信息逐項(xiàng)填寫清楚，如雙方家庭成員有地貧家族史或其他請(qǐng)注明，務(wù)必詳細(xì)記錄近期的血常規(guī)結(jié)果。 血樣采集 用EDTA抗凝管采集血樣，每管不少于2ML，可與血常規(guī)共管。周三由縣婦幼收集血樣，周四檢測，周五出結(jié)果。,地中海貧血的篩查,首次產(chǎn)檢即進(jìn)行血常規(guī)+Hb毛細(xì)管電泳篩查孕婦血常規(guī)或Hb毛細(xì)管電泳陽性時(shí)，配偶行地貧篩查篩查陽性孕婦，建議孕18周前完成夫婦雙方的地貧基因診斷孕

12、16周后仍未進(jìn)行表型篩查的夫婦，建議血常規(guī)表型篩查陽性的， Hb電泳和基因診斷同時(shí)進(jìn)行，避免延誤產(chǎn)前診斷的時(shí)機(jī)。越早越好,產(chǎn)前篩查最佳時(shí)間,1.血常規(guī)：RBC參數(shù)MCV＜82fl 、 MCH＜27pg是2項(xiàng)重要的陽性指標(biāo)，MCH更可靠一方RBC/MCV＞6，對(duì)方需做同樣檢查。（血紅蛋白下降可刺激紅細(xì)胞生成，石RBC與MCV分離）靜止型a和β地貧、 β復(fù)合a型地貧MCV、MCH可正常,地中海貧血的篩查（1）,2.血紅蛋白分

13、析： 毛細(xì)管電泳進(jìn)行HbF、HbA2、HbA定量是鑒別地中海貧血分型的依據(jù)。HbA2＜2.5%(?地貧)HbA2＞3.5%(β地貧或β復(fù)合?地貧)HbF＞ 2%-30%(重癥β地貧)HbH＞12.7-17%(中間型?地貧，HbH病)出現(xiàn)其他異常條的具體分析,地中海貧血的篩查（2）,3.血紅蛋白電泳結(jié)果的影響因素缺鐵HbA2可表現(xiàn)降低HbF、HbA2可受輸血影響而改變含量，如又輸，2周后復(fù)查。如合并有缺鐵的輕型β

14、地貧，HbA2可以不曾高,地中海貧血的篩查（3）,篩查陽性的處理：1.雙方HbA2均3.5%，雙方進(jìn)行α+β地貧基因檢測。3.雙方HbA2均正常，但出現(xiàn)異常血紅蛋白條帶如HbBarts、HbH、Hbcs等，雙方需進(jìn)行 α基因檢測。4.一方HbA23.5%，指標(biāo)低的一方進(jìn)行α基因檢測，偏高的進(jìn)行α+β基因檢測。5.一方HbA2<2.5%，另一方HbA2正常但出現(xiàn)異常條帶HbBarts、HbH、Hbcs等，雙方需進(jìn)行 α基因檢

15、測。,地貧的篩查具體實(shí)施（1）,篩查陽性的處理：6.一方HbA2>3.5%，另一方HbA2正常但出現(xiàn)異常條帶HbBarts、HbH、Hbcs等，指標(biāo)偏高的需進(jìn)行α+β基因檢測，另一方進(jìn)行 α基因檢測。7.雙方HbA2均正常，但HbF均高于正常值，雙方需進(jìn)行 β基因檢測。8.一方HbA2>3.5%，另一方HbA2正常但HbF均高于正常值，指標(biāo)高的一方進(jìn)行α+β基因檢測，另一方需β基因檢測。,地貧的篩查具體實(shí)施（2）,篩查

16、陽性的處理：小結(jié)1.HbA23.5%進(jìn)行α+β基因檢測。3.HbF<2.0%進(jìn)行 β基因檢測。4.血常規(guī)陽性，HbA2<3.5%進(jìn)行 α基因檢測，HbA2≥3.5%進(jìn)行α+β基因檢測 。,地貧的篩查具體實(shí)施（2）,α地貧基因檢測檢測內(nèi)容包括：--SEA、-α3.7、-α4.2三種缺失型基因突變CS、QS、WS三種非缺失基因突變?chǔ)碌刎毣驒z測檢測內(nèi)容包括：21種非缺失基因突變特殊情況的地貧基因檢測對(duì)

17、夫婦雙方地貧篩查均為陽性，經(jīng)上述基因檢測未發(fā)現(xiàn)致病突變的建議進(jìn)行相應(yīng)的基因序列測定，檢測其他少見突變。,地貧的篩查具體實(shí)施（3）,下列情況之一者為高風(fēng)險(xiǎn)夫婦需進(jìn)行產(chǎn)前診斷1.曾生育重型地貧患兒的夫婦2.同為a地貧基因攜帶者夫婦3.同為β地貧基因攜帶者夫婦4.同為aβ復(fù)合型地貧基因攜帶者夫婦5.一方為aβ復(fù)合型地貧基因攜帶者另一方為a基因攜帶者夫婦6.一方為aβ復(fù)合型地貧基因攜帶者另一方為β基因攜帶者夫婦,地貧產(chǎn)前診斷指征,1

18、.對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)夫婦告知檢測結(jié)果，進(jìn)行面對(duì)面咨詢，詳細(xì)闡明存在生育重癥地貧患兒的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)夫婦做好心理準(zhǔn)備，懷孕后接受產(chǎn)前診斷。2.對(duì)于其他夫婦，告知檢測結(jié)果，給予相應(yīng)優(yōu)生科學(xué)指導(dǎo)。3.在咨詢的指導(dǎo)基礎(chǔ)上，安排專人對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)夫婦進(jìn)行追蹤，及時(shí)了解懷孕情況，指導(dǎo)女方懷孕后適時(shí)接受產(chǎn)前診斷。4.對(duì)接受產(chǎn)前診斷的婦女由縣級(jí)婦幼保健機(jī)構(gòu)專人隨訪，了解妊娠結(jié)局。,地貧產(chǎn)前診斷后咨詢,根據(jù)產(chǎn)前診斷結(jié)果，由專業(yè)醫(yī)師向當(dāng)事人提供遺傳咨詢。胎兒確診為重

19、型α地貧或重型β地貧的，在當(dāng)事人知情同意和自主選擇的情況下采取干預(yù)措施。胎兒確診為HbH病或中間型β地貧的，應(yīng)充分說明胎兒出生后貧血程度、成長發(fā)育狀況和勞動(dòng)能力的影響等，由當(dāng)事人在充分知情的基礎(chǔ)上自主選擇決定。,地貧產(chǎn)前診斷后咨詢,只需將樣品架放入儀器,毛細(xì)管血紅蛋白檢測,3 weeks old child profile 3周大的嬰兒,Hb A,Hb A2,Hb F,,,,Normal profile 正常人條帶,Hb A,H

20、b A2,,,Alpha thalassemia with Hb H,Hb A,Hb A2,Hb H,,,,,,Hb Bart’s(Baby’s blood) 嬰兒標(biāo)本,,,Hb F,Hb A,Hb Bart’s,,,,,Beta thalassemia,,Anh. Car.,,A0+A2,,A1,Alc.,Ac.,,N,N,A2,,A,Hb A,Hb A2,,,,Heterozygous A/E,Hb A,Hb A2,Hb E,,

21、,,HbE β-珠蛋白基因26位密碼子GAG突變成AAG Glu 變成了 Lys，導(dǎo)致mRNA剪切異常，是的mRNA含量減少，同時(shí)產(chǎn)生異常的HbE，雜合子約有30%HbE,Z7,注釋：Hb F增高，建議做β+α基因檢查。,,,,,采血點(diǎn),實(shí)驗(yàn)室,診斷,治療,,臨床咨詢知情同意書采血，病人信息錄入，樣本遞送,血常規(guī)檢測血紅蛋白電泳出具報(bào)告,患者基因診斷配偶基因診斷若為同型地貧，胎兒進(jìn)行基因診斷,重型α或β地貧,建議終止妊娠.