根治慢性乙肝的未來趨向

1、抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來,上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,王靈臺(tái),阻斷HBV復(fù)制減輕肝臟炎癥，壞死性病變改變患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后（阻斷慢性纖化，預(yù)防PLC的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，提高生命質(zhì)量）,慢性乙肝的治療目標(biāo),治療慢性乙肝的誤區(qū),使HBsAg、抗HBc、抗HBe轉(zhuǎn)陰。基因療法的定義、內(nèi)涵和應(yīng)用的認(rèn)識(shí)?！叭堋彼幬?制劑的研發(fā)。,抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀的點(diǎn)評(píng),基礎(chǔ)/臨床均有進(jìn)展，但尚未突破。目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。對(duì)現(xiàn)有和

2、即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平價(jià)、合理使用。中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心的治療方案?；蛑委熆赡茏罱K解決慢性乙肝，但尚待時(shí)日。,70年代－－降酶藥：降低ALT，退黃80年代－－?–干擾素：20－30％血清轉(zhuǎn)換90年代后期－－拉米呋啶：,乙肝治療藥物進(jìn)展,－1年治療血清轉(zhuǎn)換率＝INF－大多數(shù)病人肝組織學(xué)改善－大多數(shù)病人ALT復(fù)常－延長(zhǎng)治療>50％病人

3、可達(dá)血清轉(zhuǎn)換－問題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn),? >2001年－－拉米呋啶聯(lián)合用藥方案（阿德福韋）,臨床資料豐富療程短對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)陰者，可改善肝組織學(xué),適應(yīng)治療理想病例 較少對(duì)HBeAg陰性乙肝療效差禁用于肝硬化失代償患者副作用多，耐受性差需注射給藥,治療慢乙肝的藥物及其評(píng)價(jià),1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核

4、苷酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）,2.免疫調(diào)節(jié)藥 胸腺素（T?1）,3.傳統(tǒng)醫(yī)藥,4.中西醫(yī)結(jié)合,各種藥物的比較,優(yōu)點(diǎn),不足,干擾素,抑制HBV復(fù)制作用迅速適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例口服給藥，耐受性好醫(yī)療成本相對(duì)較低可改善病人生活質(zhì)量不受母嬰傳播及種族影響,療程較長(zhǎng)（1－2年）部分病例產(chǎn)生病毒變異不適當(dāng)停藥可導(dǎo)致病情反復(fù)或惡化,優(yōu)點(diǎn),不足,,拉米呋啶,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調(diào)控、抗纖維化等）安全、不良反應(yīng)

5、少醫(yī)療成本相對(duì)較低,治療方法多變性療效的不確定性（重復(fù)性）推廣應(yīng)用局限性,中醫(yī)中藥,優(yōu)點(diǎn),不足,品種 ? ? ? （效價(jià)、抗體、副反應(yīng)）劑量 300萬u～900萬u療程 6～24m療效 35～50％（SR）副反應(yīng) 初期/后期 流感綜合癥 血液系統(tǒng) 內(nèi)分 泌系統(tǒng) 精神－神經(jīng)系統(tǒng)等 停藥率<5％影響療效的因素 年齡 種族 病程 病情 （HBVM、ALT/AST）

6、 感染方式 免疫功能 肝纖維化 病毒變異 IFN抗體 混合感染等初治失效病例的處理（成功率25％?）,A 延長(zhǎng)療程 加大劑量b 更改IFN品種c 聯(lián)合治療（IFN+AraA/IFN+T?1）d 中西結(jié)合,干擾素治療病毒性肝炎的問題,拉米呋啶或干擾素的選擇,2000年,療效標(biāo)準(zhǔn),Lamivudine,INF,血清轉(zhuǎn)換 全部病人治療1年后 活動(dòng)性病人治療4年后,ALT組織學(xué)改善纖維化改善發(fā)展成肝硬

7、化,22％73％40－72％38－52％47％2％,20％（6月）17％36％22％10％,不良反應(yīng),Placebo n＝200,Lamivudin n＝116,INFn＝70,,疲乏不適頭疼病毒性呼吸道感染 惡心嘔吐肌肉疼痛發(fā)熱關(guān)節(jié)痛抑郁癥脫發(fā)白細(xì)胞減少,28％21％19％17%9％9％5％5％3％1％,26％22％19％16％8％7％6％4％3％1

8、％,70▲4737344043 ▲2313 ▲23 ▲26 ▲,中國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳較少有一定抗HBV作用（HBeAg轉(zhuǎn)陰率20.8-29%DNA轉(zhuǎn)陰率39-47.5%）無不良反應(yīng)肝功能失代償者慎用,百賽諾 Bicyclol、雙環(huán)醇,苦參制劑 （苦參素、

9、苦參堿、氧化苦參堿）,有效成分含量高達(dá)98％保肝降酶作用，改善肝功能可能有抑制病毒的作用有抗肝纖維化作用用藥初期可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反跳病人的依從性（療程、給藥方法）？,急性肝炎：濕熱蘊(yùn)蒸、寒濕困脾、肝郁氣滯慢性肝炎：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻瘀阻型肝炎：瘀熱痰阻、寒濕瘀滯重型肝炎：熱毒瘀肝、痰閉心竅、瘀血內(nèi)阻、脾腎陽(yáng)虛、陰虛血熱、邪陷正脫,病毒性肝炎的中醫(yī)辯證分型（草案） ─20

10、02年4月，南寧,中西醫(yī)結(jié)合治療肝炎的臨床探索,1、（1）慢活肝－茵陳蒿湯+胸腺肽 （2）丙肝（輕、中度）－茵陳四苓湯+IL.2 （3）慢肝（輕度）－柴胡疏肝散+轉(zhuǎn)移因子+胸腺肽,2、（1）急肝或慢肝－強(qiáng)肝湯+?－2bIFN或Poly?：C （2）丙肝（中、輕度）－六味地黃丸+ ?－2bIFN,3、（1）慢乙肝（輕、中度）－小柴胡湯+ ?－2bIFN （2）慢性丙肝（輕、中度）－逍遙散加減+ ?－2bIFN

11、 （3）慢乙肝（中、重度）－膈下逐瘀湯+（大黃蔗蟲丸）+Ara?A,4、中藥復(fù)方+抗病毒藥+免疫調(diào)節(jié)藥+改善微循環(huán)藥+保肝藥 關(guān)鍵是掌握病人、病情、病理、合理用藥,拉米呋啶治療1年，變異率16％臨床特點(diǎn)：ALT正?；蜉p度升高，HBeAg 陽(yáng)性，HBVDNA升高，癥狀輕或無,慢性乙肝治療的幾個(gè)問題,一、免疫耐受病人的處理－打破免疫耐受狀態(tài)， 治療性疫苗、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞（CTL）,二、變異病毒株的

12、處理（YMDD）,,變異,自然界物種普遍存在變異，變異是生物適應(yīng)環(huán)境謀求生存的重要方式，對(duì)遺傳進(jìn)化有重要意義。,在治療的前36周內(nèi)，PCR方法極少檢測(cè)到（檢測(cè)敏感度＝500拷貝/ml）變異株在經(jīng)拉米呋啶治療后的HBeAg陽(yáng)性患者中檢出YMDD變異HBV的概率為：,YMDD變異HBV的發(fā)生率,－1年＝24％（Laietal.,2001）－2年＝38％（Liawetal.,2000）－3年＝49％（Leungetal.，1999）－

13、4年＝66％（Changetal.,2000）,與抗生素不同，出現(xiàn)YMDD變異株并不就等同于臨 床耐藥,HBV半衰期短（1－3天）HBV高復(fù)制率（1011/d；HCV、HIV：109/d）錯(cuò)配率10－4/per base/per replication cycle復(fù)制1014/d，錯(cuò)配1010/d選擇性壓力,HBV變異的機(jī)制,繼續(xù)拉米呋啶治療終止拉米呋啶治療（不包括失代償病人）加用抗病毒藥物－阿德福韋，?－干擾素（？）,出

14、現(xiàn)YMDD變異患者的治療選擇 及臨床失效,72.3％的亞洲醫(yī)生認(rèn)為，發(fā)生YMDD變異應(yīng)繼續(xù)拉米呋啶治療在拉米呋啶治療基礎(chǔ)上加用其它抗病毒藥（干擾素）改用或加用核苷類藥－阿德福韋（Adefovir）必須密切隨訪病情變化對(duì)少數(shù)特殊病人的治療GSK正在探索新的方法,HBV YNDD變異的處理,YMDD變異與臨床失效患者的治療,繼續(xù)拉米呋啶治療 70％停止拉米呋啶治療 10％加用其它藥物治療 20

15、％,歐洲醫(yī)師的選擇,可為拉米呋啶治療的適應(yīng)對(duì)象肝硬化失代償期患者謹(jǐn)慎使用嚴(yán)格掌握停藥指征密切隨訪病情變化，采取應(yīng)對(duì)措施,慢性乙肝伴有 肝纖維化、肝硬化患者的處理,拉米呋啶治療期間ALT升高的可能原因,肝炎相關(guān)性 ● HBeAg血清轉(zhuǎn)換 ● 疾病波動(dòng),治療相關(guān)性 ● 對(duì)治療不順應(yīng) ● 出現(xiàn)HBVYMDD變異株,伴發(fā)病 ● 酗酒 ● HAV，HCV感染,其他藥物性肝損,結(jié)論,拉米呋啶治療慢性乙肝 5

16、年的療效和安全性,－5年拉米呋啶治療耐受良好－ALT > 2?ULN者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)77％ －YMDD變異發(fā)生率高，但仍有38％患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制－選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）

17、,新的核苷類藥物,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,核苷類似物，有抗HBV活性口服吸收好、細(xì)胞內(nèi)半壽期長(zhǎng)，每日一次給藥體外研究證實(shí)，對(duì)HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用有抗HIV的廣泛研究基礎(chǔ)大劑量（60mg或120mg）使用20周以上時(shí)，有明顯腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復(fù)正常,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,初步研究證實(shí)：阿德福韋治療YMDD變異株有效有待研究：最佳劑量、療程、長(zhǎng)期治

18、療的安全性療程1－6月時(shí)，未發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥株,17例10－30mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多數(shù)HBV－DNA轉(zhuǎn)陰,阿德福韋治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎63例隨機(jī)分4組：5mg、30mg、60mg、安慰劑治療結(jié)束時(shí)HBV-DNA下降4－log、ALT復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：20％大劑量組療效更好治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似,一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn),Entecavir（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）

19、,核苷類似物對(duì)HBV DNA聚合酶的抑制，在人體中比在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)度小，不高于拉米呋啶。對(duì)YMDD變異株的作用不及野生株副作用大尚待研究,FTC治療慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的5’位有一個(gè)氟原子有抗HIV和HBV作用有和其他核苷類似物的協(xié)同作用,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝49例25、50、100、200、300mg，1/d，8周

20、大劑量組，HBV－DNA水平下降2－3log,1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,FTC治療慢性乙型肝炎,HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝98例25、100、200mg，1/d，24周大劑量組，HBV－DNA水平下降3log25mg，HBV－DNA水平下降2log,1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究,L－FMAU治療慢性乙型肝炎,L－FMAU（Clevudine）是一種嘧啶類似物體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有抗HIV和抗HBV作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)D

21、－FMAU（右旋體）有毒性，但L－FMAU安全動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，L－FMAU可降低WHV－DNA水平，停藥后療效可持續(xù)數(shù)月健康志愿者試驗(yàn)證實(shí)，單劑和多劑給藥均耐受好,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制－選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,,HBV

22、DNA陽(yáng)性患者YMDD基因變異檢測(cè)結(jié)果,拉米呋啶聯(lián)合補(bǔ)腎方治療慢乙肝,,三組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較,,三組ALT水平比較（IU/L） （??S）,注：與HBV DNA（－）組52周時(shí)比較，*P?0.01；與HBV DNA（－）組治療前比較，#P ? 0.01,根治慢性乙肝的未來趨向：,開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制－選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療

23、效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)－臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）,結(jié)束語(yǔ),慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世紀(jì)面臨的重大疾病。 阻斷慢性肝炎－肝硬化－原發(fā)性肝癌惡性疾病鏈 是防治慢性肝病的最終目標(biāo)。 西醫(yī)、中醫(yī)對(duì)慢性肝病都有一定療效。聯(lián)合治療 可望提高臨床療效。中西醫(yī)結(jié)合是有效的途徑。? 最終解決慢性肝病可能寄希望于基因療法。 客觀的評(píng)估國(guó)內(nèi)防治肝病的成績(jī)和問題，