細胞癌變與腫瘤形成

1、單克隆起源學說,致癌因子引起體細胞基因突變，使正常體細胞轉化為前癌細胞，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細胞。腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。,抑癌基因,RB基因P53基因WT1基因MTS1基因P15基因NF1基因NF2基因P21基因,P27基因BRCA1和BRCA2基因DCC基因APC基因P73基因NM23基因VHL基因,HH/WNT通路,HH基因:組織結構

2、形態(tài)的形成WNT基因:誘導形成新的胚胎軸.HH/WNT通路在胚胎發(fā)育中指導胚胎生長和成形.該通路中基因信號缺失與多種發(fā)育缺陷和畸形有關,比如上皮組織腫瘤.,WNT/β-CATENIN通路,正常:WNT與細胞膜上Frizzled家族受體結合→GSK-3β(糖原合成酶激酶-3β) 磷酸化→β-CATENIN降解異常: β-CATENIN在胞漿堆積到一定濃度,進入胞核→下游基因(如C-MYC)轉錄→細胞增殖,腫瘤形成 與甲狀腺腫瘤形

3、成有關,PTK/Ras/MAPK通路,配體為生長因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構象變化通過接合蛋白（含SH2結構域）Grb2和Sos 激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級聯(lián)激活最終激活轉錄因子: cMyc, cJun, cFos (轉錄因子結合到基因啟動子，促進轉錄出促增殖蛋白質。）,,NF-κB信號通路,NF-κB是一種廣泛表達的轉錄因子,參與多種基因的表達和調控.它是細胞激活的標志之一.,NF-

4、κB蛋白是由兩種REL家族蛋白構成的二聚體,,NF-κB的抑制子蛋白有三種異構體,其中IκBa為強負反饋調節(jié)因子,可使NF-κB應答快速關閉,而IκBβ和IκBε 功能是穩(wěn)定NF-κB對長期刺激的應答.在靜息細胞中,NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB結合而分散在細胞質內;當NF-κB激活后,它與IκB分離并進入細胞核,與DNA模板上的特異蛋白結合,誘導mRNA產(chǎn)生,最后轉錄,產(chǎn)生和釋放各種細胞因子.,,抑制凋亡NF-κB激活抗凋亡基

5、因的表達, 阻斷CASPASE-8的活性,抑制細胞的凋亡.NF-κB減弱基因毒性抗癌藥和電離輻射對腫瘤細胞的凋亡作用,誘導腫瘤耐藥.NF-κB通過阻止染色體重排或DNA損傷后的細胞死亡,在腫瘤形成過程中起重要抗凋亡作用.,,促進轉移和血管形成NF-κB通過誘導VEGF(血管內皮生長因子)和IL-8等趨化因子的生成,參與血管形成,促進腫瘤轉移.NF-κB通過促進MMPs的轉錄,使腫瘤細胞的細胞外基質破壞,從而促進腫瘤向周圍組織侵襲

6、.,TGF-β信號通路,TGF-β是細胞內重要的轉化生長因子,參與細胞的增殖,分化,識別和細胞凋亡. TGF-β信號通路的改變與腫瘤的發(fā)生和演進密切相關.腫瘤細胞能夠逃逸TGF-β/SMADs信號誘導的細胞周期捕獲和凋亡.,,TGF-β/SMADs信號在腫瘤發(fā)生中具有雙重功能,在腫瘤發(fā)生的起始階段充當腫瘤抑制因子,而在腫瘤發(fā)生的后期促進腫瘤的演進.,,在腫瘤細胞中TGF-β表達量高,通過刺激血管發(fā)生和它潛在的免疫抑制作用刺激腫瘤的始動.

7、這些腫瘤細胞可以選擇性地逃逸信號誘導的增長抑制或凋亡反應.TGF-β對腫瘤細胞的影響是通過SMADs蛋白自主途徑或通過干擾SMADs依賴的途徑介導的.,,TGF-β受體和SMADs功能的失活導致細胞對抗TGF-β誘導的生長抑制和凋亡作用, 不斷增殖并最終形成腫瘤.,RB基因,正常：去磷酸化→活化→抑制細胞從G1期進入S期刺激：磷酸化→失活→細胞從G1期進入S期→……→ 腫瘤,RB基因位于染色體13q1

8、4，編碼一種核磷蛋白（pRb）.在調節(jié)細胞周期中起重要作用。,P53基因,P53基因定位于染色體17p13.1。編碼的正常P53是一種核結合蛋白。,調節(jié)周期誘導死亡,HER-2/NEU信號通路,HER-2/NEU基因編碼的P185neu通過點突變,擴增,過表達而活化,其活性是由過表達時組成的同源二聚體化調節(jié),也可以由配體EGF,NDF和HRG等調節(jié).,,,HER-2/NEU同源二聚體化→其酪氨酸磷酸化→與GRB2的SH-2結合→GRB

9、2的SH-3與SOS結合→SOS補充到膜上→RAS活化→RAS/RAF/MAPK活化→細胞增殖過表達→腫瘤形成,,FAK促進轉移 FAK通過使CAS發(fā)生酪氨酸磷酸化,與CRK形成FAK-CAS-CRK復合物,之后又與DOCK180(調節(jié)吞噬及轉移作用)結合, DOCK180與其結合伴侶ELMO形成復合物→CAS-CRK-DOCK-ELMO通路激活→RAC和它的效應分子激活→調節(jié)肌動蛋白的組裝,細胞的入侵活性,黏附復合物的穩(wěn)定性,,F

10、AK通過使SRC磷酸化,激活相關的信號分子來促進對粘著復合物的組裝和去組裝, 細胞骨架的重新組構達到腫瘤的誘導轉移.,,FAK促進細胞生長 胞外刺激→FAK的Tyr-397位點磷酸化→SRC活化→ FAK的Tyr-925位點磷酸化→GRB2/SOS的結合位點形成復合物→RAS-RAF-MEK-ERK途徑激活→cyclinD1轉錄→DNA合成加速/G1期進入S期的進程加速→腫瘤細胞增殖,,FAK抑制細胞凋亡

11、FAK激活P13K和AKT,形成FAK-P13K-AKT復合物;同時激活P130cas, 促進細胞的生存,抑制細胞的死亡.,參考文獻,陳竺. 醫(yī)學遺傳學(八年制). 人民衛(wèi)生出版社. 2005李甘地．病理學(七年制)．人民衛(wèi)生出版社．2001湯雪明，陳詩書. 醫(yī)學細胞與分子生物學(第2版). 科學出版社. 2004張啟良．新編病理生理學教程．上?？茖W技術出版社．2000施榕．預防醫(yī)學．高等教育出版社．2004 Iv