be豁免指導(dǎo)原則

1、人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑申請生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國際公認的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticsClassificationSystem，以下簡稱BCS）起草。一、藥物BCS分類BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學(xué)架構(gòu)。當涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（ActivePharmaceu

2、ticalIngredient，以下簡稱API）在體內(nèi)吸收速度和程度時，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinalpermeability）和制劑溶出度（Dissolution）。（一）溶解性溶解性分類根據(jù)申請生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當單次給藥的最高劑量對應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認為該藥物為

3、高溶解性。250ml的量來源于標準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。（二）滲透性滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分數(shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動物、體外上皮細胞培養(yǎng)等方法）對滲透性進行分類。當一個口服藥物采用質(zhì)量平衡測定的結(jié)果或是相對于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%

4、以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。（三）溶出度口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（0931）方法1（籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），3仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。對于上市后變更的有關(guān)要求參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技

5、術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。（三）對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進行體內(nèi)生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。（四）生物等效豁免申請的其他影響因素當一個口服固體常釋制劑申請基于BCS分類的生物等效性豁免時，應(yīng)

6、注意以下因素可能影響生物等效豁免：1輔料BCS1類藥物：輔料有時候可能會影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來說使用國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和該輔料在處方中對應(yīng)的功能保持一致（比如潤滑劑）。當使用新的輔料，或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料，要補充提交該輔料的使用沒有影響制劑生物利用度的證明資料。

7、可以通過將簡單的水溶液作為參比制劑來開展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會有問題。BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應(yīng)與參比制劑相似或相同。2前