腦膠質瘤的放射治療及綜合治療進展_第1頁
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文檔簡介

1、腦膠質瘤的放射治療及綜合治療進展,現代放射治療系統,利用放射線在最大限度保護正常組織的基礎上,殺滅腫瘤細胞的一種臨床腫瘤治療的手段。,,膠質瘤的放射治療,膠質瘤為起源于神經膠質細胞的腫瘤,是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤。 WHO中樞神經系統腫瘤分類中將膠質瘤分為Ⅰ-Ⅳ級,Ⅲ、Ⅳ級為惡性膠質瘤,占所有膠質瘤的77.5%。 近30年,原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增,年增長率約為1.2%,老年人群尤為明顯。,,膠質瘤的放射治療,

2、惡性膠質瘤的術后放療對生存有益。 Kristiansen 等和Walker等的兩個多中心III期臨床試驗結果表明:放療組和支持治療組生存時間分別為9個月vs.3.5個月;10.5個月vs.5.2個月,其差異具有統計學意義。,Cancer, 1981;47:649–52,J Neurosurg, 1978;49:333–43,J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,總生存期(月) A組:手術+最佳支持治療;B組

3、:手術+BCNU;C組:手術+放療;D組:手術+BCNU+放療,術后放療可延長惡性膠質瘤患者生存期,總生存曲線,中位總生存期:A組=3.2個月B組=4.3個月C組=8.1個月D組=8.0個月,,A,B,C,D,總生存率(%),一個理想的放射治療方案應包括以下幾個方面:,腫瘤靶區(qū)在一定范圍內得到的放射劑量最大;靶區(qū)外正常組織所受照射的劑量最?。?膠質瘤的術后放療技術,一個理想的放射治療方案應包括以下幾個方面:,靶區(qū)內高劑量分布

4、與腫瘤靶區(qū)形狀一致或相似;,膠質瘤的術后放療技術,一個理想的放射治療方案應包括以下幾個方面:,靶區(qū)的定位最準確且重復性最好。,膠質瘤的術后放療技術,,膠質瘤的術后三維適形放療,,膠質瘤的術后三維適形放療,增強MRI圖像融合技術是勾畫靶區(qū)的基礎,概念:顱腦疾病立體定向放射外科/治療是指將顱內某一局限性病變作為靶區(qū), 并以該靶區(qū)為中心,使高能放射線聚焦于該靶區(qū)而進行的單次或分次照射,從而導致局灶性破壞,達到治愈疾病的目的。,膠質瘤的

5、立體定向放療,同時靶區(qū)外周組織因劑量迅速遞減而免受累及,在其邊緣形成一如刀割樣的界面,達到類似外科手術的效果。該方法既不同于外科手術,也不同于常規(guī)放療及各種近距離放療。,膠質瘤的立體定向放療,,Gamma knife,,X-ray knife,SRS\SRT的適應癥   體積較小且邊界清晰的病變,直徑不超過3cm,在技術上易使照射劑量分布均勻,半影區(qū)陡降以保證邊緣銳利。病變直徑3~4cm者,應降低劑量。

6、 超過20Gy者則靶周半影區(qū)擴大,可誘發(fā)周圍水腫,并發(fā)癥增加。,,膠質瘤的立體定向放療,,膠質瘤的SRS/SRT治療適用于體積較小、形狀規(guī)則、且位置較深的低度惡性膠質瘤。高度惡性膠質瘤SRS治療效果不好,治療后雖有瘤體中心壞死,強化減弱、體積縮小,但仍可于其周緣復發(fā)。,膠質瘤的立體定向放療,由于膠質瘤多呈浸潤性生長,Kelly等報道在MRI的T2高信號區(qū)外可找到腫瘤細胞,SRS/SRT治療膠質瘤尚有爭議。

7、 J Neurosurg, 1987; 66:865 但Plathow等報道91%的復發(fā)位于射野的高劑量區(qū)內;Shaw等也發(fā)現低劑量區(qū)外復發(fā)僅占5%。 認為常規(guī)外照射后使用SRS/SRT對生存是有意義的。

8、 Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2003; 57:996 J Clin Oncol, 2002; 20:2267,膠質瘤的立體定向放療的爭議,,我院2001年3月-2007年6月共治療114

9、3例病人,SRS/SRT,,中國中樞神經系統惡性膠質瘤診斷和治療共識                       惡性膠質瘤(WHO III-IV)放射治療原則,,方式和方法:(1)建議術后2-4周左右盡

10、快開始放療;(2)強烈推薦常規(guī)分割(1.8-2.0Gy/次,5次/周)6-10MV X線的外照射;(3)推薦的標準劑量為60Gy/30-33次;(4)不推薦SRS(X-刀,Y-刀)作為惡性膠質瘤術后首選的 治療方式。,,術后盡早放療能有效提高惡性膠質瘤的療效。 研究表明:惡性膠質瘤患者生存時間與放療開始時間密 切相關。,J Neurooncol, 2007;85:33

11、9-343,時間,,RTOG83-02 前瞻性隨機的I/II期試驗。對III-IV級病人采用超分割/加 速超分割放療747例病人,中位生存期在治療組間未見顯著差異。,分割方式,Strahlenther Oncol 2004;180:401-407,,,Carsten 等對超分割或加速超分割的 21 個臨床研究進行了Meta分析, 結果均未顯示改變分割方式較常規(guī)分割放療有提高生存的優(yōu)勢。,分割方式,BTCG:

12、 420例III-IV級病人入組。進行劑量-效應的分析: 總劑量從50Gy提高到60Gy時,治療組病人的MST也隨之從28W延長至42W。,劑量,Br J Cancer 1991;64(4):769–774,Bleehen等分析了443例患者,結果顯示:總劑量60Gy與45Gy相比,生存期有明顯的優(yōu)勢。(12個月vs9個月,P=0.007),劑量,J Neurooncol 2007;85:339–343,接受

13、60Gy治療的GBM患者的中位生存時間是58周,劑量,RTOG 7401/ECOG 1374: 超過600例III-IV級患者,隨機分成60Gy和70Gy組。 MST分別為9.3月和8.2月。,劑量,3D-CRT和IMRT具有提高靶區(qū)適形度,更好的保護正常組織,給予更高的放療劑量,且不增加周圍組織的危險的優(yōu)勢。 但采用3D-CRT和IMRT推高放療劑量在臨床尚未顯示一致的優(yōu)勢。,技術,J Clin Oncol

14、2002; 20: 1635-1642,技術,RTOG 9305: 常規(guī)放療輔以BCNU,并聯合SRS不能延長GBM患者生存期。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860,技術,SRS后的總生存率(6個月時為72%,12個月時為38%),FSRT/SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一,此治療對體積較小的腫瘤有優(yōu)勢,SRS可使復發(fā)GBM患者生存

15、獲益,Cancer 2005;104:2168–73,,靶區(qū)確定:(1)推薦腫瘤局部照射;(2)最初的臨床靶體積(CTV1) 為 T1加權像腫瘤增強 區(qū)域+FLAIR/T2加權像上的異常區(qū)域+外放2cm;(3)縮野推量時的CTV2為T1加權像腫瘤增強區(qū)域+外 放2cm;(4)推薦三維適形放療 (3D-CRT) 或調強放療 (IMRT) 技術。,盡管多個研究認為,GBM可能廣泛

16、播散,但仍推薦局部放療。,文獻報道:WBRT40Gy + 局部補量18Gy和局部放療56Gy在生存時間上無差別。,Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26,,目前的影像技術無法確定腫瘤的真正邊界,因此在確定放療靶區(qū)時應綜合所有影像學上顯示的腫瘤及相關水腫,并外擴足夠的邊界。 研究顯示88%的病人中代謝活躍的腫瘤可擴展至MRI-T2像定義的區(qū)域外。同時許多文獻表明,惡性膠質瘤復發(fā)多在原發(fā)腫

17、瘤瘤床邊緣外2cm范圍內。 因此,對于強化的高級別膠質瘤,最初的CTV為強化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并外擴約2cm,而后縮野推量時,僅包括強化腫瘤外2cm。,,放/化療聯合GBM: 推薦TMZ 75㎎/㎡并同步放療,隨后行6個周期的TMZ輔助化療;AA,AO,AOA: 推薦以上治療方案。AO和AOA患者,如MGMT低表達和\或1P/19q雜合性缺失者獲益更多。,,放/化療

18、聯合,Kaplan-Meler生存曲線:與單獨放療相比,在術后放療基礎上加用傳統化療,其生存率僅提高了6%(40%vs46%)。,Lancet 2002;359:1011-1018,N Engl J Med. 2005;352:987Lancet Oncol. 2009;10(5):459,EORTC 26981/22981 -NCIC CE3 研究GBM治療的里程碑III期試驗,TMZ同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,,,GB

19、M,N Engl J Med. 2005;352:987,GBM,TMZ同步放化療顯著延長患者的無進展生存期,N Engl J Med. 2005;352:987,5年隨訪結果:TMZ同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,MGMT啟動子甲基化,MGMT啟動子未甲基化,MGMT啟動子甲基化是TMZ治療獲益

20、和預后的預后因素,,,,,,,,,GBM,注:a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療?! .泰道®同步放化療階段的劑量方案為:每天75mg/m2 ,放療期間每天用藥一次。  c.泰道®輔助治療階段的劑量方案為:每天150mg/m2-200mg/m2,連續(xù)用藥5天,每4周重復。 多數患者持續(xù)給藥直至疾病進展。,J Neurooncol .2008;88:43-50,,,,,,,,

21、,GBM,泰道®同步放療+泰道®輔助化療的總生存率優(yōu)于單獨放療+泰道®輔助化療,J Neurooncol .2008;88:43-50,,放/化療聯合AA,AO,AOA: 推薦TMZ 75㎎/㎡并同步放療,隨后行6個周期的TMZ輔助化療。RTOG 0131 : 如MGMT低表達和\或1P/19q雜合性缺失的AO和AOA患者獲益更多。,1.  

22、60;      Clin Oncol 2005;23(16S):1520,,NCCN(2011)中樞神經系統惡性膠質瘤治療指南                     

23、0; 惡性膠質瘤(WHO III-IV)放射治療原則,,高級別膠質瘤(III/IV級)靶區(qū)確定: 當懷疑病灶為腫瘤而不是水腫時,可以利用術前和術后增強T1 或FLAIR/T2影像可以很好地判斷腫瘤體積。 考慮到亞診斷腫瘤浸潤,GTV 加2-3cm邊距;通常在治療的最后階段照射野縮小。這樣最初腫瘤體積GTV1包含了任何FLAIR 或T2信號異常。CTV 外延2cm被采用。照射野縮小至GTV2 排除可

24、能的水腫。,,高級別膠質瘤(III/IV級)劑量: 建議劑量為60Gy,每分割劑量為1.8-2.0Gy。當腫瘤體積非常大(神經膠質過多)或III 級星形細胞瘤時,可以采用較小劑量55-57Gy。 對于功能狀態(tài)較差或老年患者,超分割治療對于完成3-4周的療程是有效的,總劑量為40-50Gy。,,高級別膠質瘤(III/IV級)化療:膠質母細胞瘤:輔助治療:同步(和放療)TMZ 75mg/m2/d;放療后T

25、MZ 150-200mg/m2 5/28 方案。復發(fā)/補救治療:貝伐單抗;貝伐單抗+化療(伊利替康,BCNU,TMZ);替莫唑胺;亞硝基脲;PCV;環(huán)磷酰胺;鉑劑為基礎的治療方案。,,高級別膠質瘤(III/IV級)化療:間變性膠質瘤輔助治療:TMZ或PCV 并后續(xù)放療。復發(fā)/補救治療:替莫唑胺;亞硝基脲;貝伐單抗;貝伐單抗+化療(伊利替康,BCNU,替莫唑胺);伊利替康;環(huán)磷酰胺;鉑劑為基礎的

26、治療方案;依托泊苷。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,間變性膠質瘤考慮1p/19q,,,體力狀態(tài)良好(KPS≥70),體力狀態(tài)差(KPS<70),,,分割放療或化療或聯合放化療,分割放療 (標準或超分割)或化療或支持治療,,,,放療后2-6周 MRI 檢查。之后2-3年,每2-4月檢查1次,之后逐漸減少。,,

27、NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,膠質母細胞瘤,接受BCNU植入治療,體力狀態(tài)良好(KPS≥70),體力狀態(tài)差(KPS<70),分割放療±TMZ同步和輔助治療,分割放療(標準或超分割)或化療或支持治療,分割放療±TMZ同步和輔助治療,分割放療(標準或超分割)或化療或聯合治療或支持治療,,放療后2-6周M

28、RI檢查,之后2-3年每2-4月檢查1次,之后逐漸減少。,,,,,,體力狀態(tài)良好(KPS≥70),體力狀態(tài)差(KPS<70),,,,,未接受BCNU植入治療,,,,,,,,,腦放射損傷分期:急性期: 數天~1個月??赡?,腦水腫、嗜睡。早遲發(fā)期:1 ~6個月??赡?,脫髓鞘。晚遲發(fā)期:>6個月。不可逆,進行性脫髓鞘、血管閉 塞、 凝固壞死、局灶或彌漫性白質改變、放

29、 射 性壞死。,放射治療反應的影像學評價,,,腦放射治療后影像學評估:無進展;早期進展;假性進展;放射性壞死。,放射治療反應的影像學評價,,,1)假性進展的定義 惡性膠質瘤放療后,特別是聯合TMZ治療后,常常很快出現原有增強病灶體積變大,甚或出現新的增強病變的現象,由于這一表現在影像上酷似腫瘤進展,學者稱之為假性進展。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性進展,,,假性

30、進展1)假性進展的定義 假性進展指病人放、化療后出現早期進展,在未接受挽救治療的情況下,從完成放、化療開始計算,病變穩(wěn)定6個月以上。 J Neurooncol 2007;82:81-83,,,假性進展的歷史:1979年Hoffman等首先觀察到了膠質瘤放療后在MRI上照射區(qū)的局灶增強效應。2004年Witt等重新描述了這種在影像學上和腫瘤進展p

31、rogression of disease(PD) 相似的現象。2006年Chamberlain等定義了HGG Temo-RT后的此現象為Pseudo-Progression (PsPr),J Neurooncol 1979;50:634-638,J Neurooncol 2007;82:81-83,,,2)假性進展的機理 MRIT1的對比增強可反映高級別腦腫瘤的內皮細胞增殖,但并不等同腫瘤實體影像。腦膠質瘤綜合治療過

32、程中因腦組織損害、壞死而出現毛細血管通透性增高和血腦屏蔽破壞,均可使MRIT1出現對比增強,易被誤判為腫瘤進展。 TMZ聯合放療對腫瘤細胞和血管內皮細胞的殺傷力高于單純放療, 這可能是其治療相關壞死的發(fā)生率高,且發(fā)生時間提前的原因。,假性進展,,,假性進展3)假性進展的臨床特征 假性進展屬于與治療相關的反應,與腫瘤進展無關,發(fā)生率與放療劑量有關。假性進展的發(fā)生多見于治療結束后2個月內,且多無臨床癥狀

33、和體征, 和傳統概念的放射性壞死相比,即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定。,,,MGMT低表達者假性進展發(fā)生率明顯高于高表達者。,J Clin Oncol 2008; 26:2192-2197,MGMT啟動子甲基化在PsPD組(66%)和ePD組(11%)0間比較有顯著性差異(P=0.002); 在Non-PD 組和psPD 組有顯著性差異(P=0.002), 而在Non-PD 組和ePD組沒有顯著性差異。,,,假性進展4)假性

34、進展的發(fā)生率 多項研究顯示TMZ聯合放療時,假性進展發(fā)生率高于單純放療,單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進展;TMZ聯合放療化療分別有21%和31%的患者出現假性進展。,Neurology 2004;63: 535–537J Clin Oncol , 2008; 26:2192-2197Cancer. 2008; 113:405-410,,假性進展5)PsPr/ PD的鑒別 MR灌注、MRS、DWI、

35、FDG-PET對假性進展和腫瘤進展的鑒別幫助不大; 新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸,18F-乙基酪氨酸對其鑒別有幫助; 臨床癥狀和體征不能預測復發(fā)和假性進展; 強調醫(yī)生臨床經驗的重要性。,,,假性進展5)PsPr/ PD的鑒別,,,假性進展6)TMZ聯合放療后出現早期疾病進展的處理 如患者在化/放綜合治療后發(fā)生無臨床癥狀的進展性病變,原則上應繼續(xù)使用TMZ輔助化

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