高分級膠質(zhì)瘤的放化綜合治療

1、解放軍總醫(yī)院放療科,高分級膠質(zhì)瘤的放化綜合治療 馬 林,膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，主要包括星形細(xì)胞腫瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和混合性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤星形細(xì)胞瘤是膠質(zhì)瘤中最常見的類型，其中的間變性星形細(xì)胞瘤又稱惡性星形細(xì)胞瘤，屬WHO Ⅲ級臨床常將惡性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為惡性膠質(zhì)瘤，而將Ⅲ級膠質(zhì)瘤（如間變性星形細(xì)胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤等統(tǒng)稱為高分級膠質(zhì)瘤,當(dāng)前，手術(shù)切除病灶后放療已是治

2、療高分級膠質(zhì)瘤的常規(guī)方案，而輔助性化療的地位以及復(fù)發(fā)患者如何再程治療等問題仍未明確,術(shù) 后 輔 助 放 療,術(shù)后局部60Gy/30次放療已成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案爭論主要集中在：. 療程的長短. 放療范圍. 加速超分割放療有無治療優(yōu)勢. 如何提高局部放療劑量. 放療增敏,1、療程長短的影響,Curran等遞歸分割分析（1993年）：放療對于具有不良預(yù)后因素的患者，尤其是一般狀況差、老年和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生

3、存期僅有微小的提高 由于對此類患者的治療是姑息性的，因而短程放療是更好的選擇,1、療程長短的影響,2、照射野范圍的研究,3、加速超分割放療,4、提高局部放療劑量,主要復(fù)發(fā)形式是局部復(fù)發(fā)而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以設(shè)想通過提高放療劑量提高局部控制率，進(jìn)而提高生存率但是正常腦組織的損傷也會隨之增加，因而限制了外照射放療的應(yīng)用提高局部放療劑量的方法主要有： . 術(shù)中放療 . 放射性粒子植入,4、提高局部放療劑量

4、－ 術(shù)中放療,Nemoto等（2002年）將32例惡性膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分成： 術(shù)中電子線放療（12Gy～15Gy）聯(lián)合 術(shù)后外照射放療（60Gy） 單純外照射放療 未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合術(shù)中放療可提高惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率,4、提高局部放療劑量 －I125粒子種植,5、放療增敏 －熱療,Sneed等（1998年）收集79例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞

5、瘤，于術(shù)后局部放療（59.4Gy）聯(lián)合口服羥基脲化療，然后將那些在外照射放療后仍有腫瘤殘留的患者隨機(jī)分成： 追加近距離放療＋熱療（在近距離放療前或 后立即進(jìn)行） 單純追加近距離放療,35名完成了追加近距離放療聯(lián)合熱療的患者與33名單純追加近距離放療的患者相比： . 腫瘤無

6、進(jìn)展生存期 49周 VS 33周（P＝0.045） .中位生存期 85周 VS 76周 . 2年生存率 31％ VS 15％（P＝0.02）在校正了年齡和卡氏評分以后，該68名患者的多變量分析顯示患者生存率的提高與聯(lián)合熱療有密切關(guān)系（死亡危險比 0.51，P＝0.008） 收集病例數(shù)較少，外照射放療后近距離放療聯(lián)合熱療的效果尚需進(jìn)一步研究,三、術(shù)后輔助化療,文獻(xiàn)中報道的術(shù)后輔助性化療對高分級膠質(zhì)瘤療

7、效較差。主要原因有：化療前進(jìn)行的手術(shù)往往不徹底，經(jīng)常是穿刺活檢或部分腫瘤切除術(shù) 化療的療效不高，即使是最有效的藥物如BCNU、替莫唑胺及PCV聯(lián)合化療方案（丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新堿），腫瘤CR率幾乎為零，PR率也僅為20 ~ 40％高級別膠質(zhì)瘤細(xì)胞對許多常用的化療藥物抗拒 血腦屏障也限制了化療的應(yīng)用 因而，若使輔助性化療起作用，藥物就必須能夠到達(dá)腫瘤部位，并克服其內(nèi)在的抗藥性,目前尚不清楚單藥

8、化療和多藥聯(lián)合化療在療效上有無區(qū)別 但多藥聯(lián)合化療已成為一些高分級星形細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法Huncharek等（1998年）對9個隨機(jī)分組臨床試驗（2100例患者均接受過手術(shù)和放療）的資料進(jìn)行薈萃分析，比較單藥（通常是BCNU）和多藥化療患者的1年生存率發(fā)現(xiàn)： 多藥聯(lián)合化療與單藥化療相比，患者1年生存率降低 22％,四、放療后化療 PCV方案,放療后化療－薈萃分析,Fine等（1993年）分析16個

9、隨機(jī)分組研究（>3000例）惡性膠質(zhì)瘤的數(shù)據(jù) 放療后行化療使2年生存率從16.4%提高到了25%，中位生存期從9.4月提高到12月（P＝0.002）,Stewart （2002年）對1965年1月1日至1997年6月30日期間12個隨機(jī)分組研究（3004例患者）的數(shù)據(jù)薈萃分析放療后聯(lián)合方案化療延長高分級膠質(zhì)瘤患者的生存率，其危險比0.85（P<0.0001），相當(dāng)于將患者死亡危險性降低 15％，將1年生

10、 存率的絕對值從 40％提高至 46％，中位存活時間從1月提高至3月接受過化療的間變性星形細(xì)胞瘤患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的2年生存率分別從 31％提高到 37％和從 9％提高到 13％化療的效果不因患者的年齡、性別、腫瘤的組織學(xué)、患者一般狀態(tài)或手術(shù)切除范圍的不同而改變,,TMZ是近年來研究得較多的第二代口服烷化 劑 近期的一些Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)TMZ能明顯提高患者的生存率，并且還能用于復(fù)發(fā)患者,五、放

11、療前化療及同時放化療（替莫唑胺）,EORTC－加拿大國家癌癥研究所多中心隨機(jī)分組研究（Ⅲ期）,573例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（ 40％完全切除，45％部分切除）：比較單純放療（60Gy）／放療同時替莫唑胺6周＋ 6周期輔助替莫唑胺化療 中位隨訪28月中位生存時間12.1月 vs 14.6月死亡危險性降低37％（P<0.001）2年總生存率10.4％ vs 26.5％放療同時聯(lián)合替莫唑胺3～4級造血

12、系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率7％,六、復(fù)發(fā)患者的化療,盡管高分級膠質(zhì)瘤患者可得益于手術(shù)、放療和輔助化療，但是絕大多數(shù)病人還會復(fù)發(fā)當(dāng)前，對于初次復(fù)發(fā)的高分級膠質(zhì)瘤并沒有統(tǒng)一的治療方案通常由于放療的累積毒性而不選擇放療作為再次治療的手段接受過以亞硝基脲為主的輔助性化療的患者會出現(xiàn)耐藥性，因而限制了該藥在腫瘤復(fù)發(fā)時的應(yīng)用。然而，對于那些未接受過亞硝基脲化療的患者，該藥會有一些作用,TMZ 對于經(jīng)過放療+/-化療后初次復(fù)發(fā)的患者有療效●Yung

13、等：惡性膠質(zhì)瘤對其客觀反應(yīng)率分別為34％和5％● Brada等Ⅱ期試驗：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤初次復(fù)發(fā)時，客觀反應(yīng)率為8％，45％患者SD，6月腫瘤無進(jìn)展生存率為18％● Brandes等：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤初次復(fù)發(fā)時，行PCV方案化療失敗而改用TMZ，客觀反應(yīng)率為19％，且6月腫瘤無進(jìn)展生存率為24％在美國，TMZ已被批準(zhǔn)用于經(jīng)過亞硝基脲和丙卡巴肼在內(nèi)的輔助性化療藥物治療后初次復(fù)發(fā)的間變性星形細(xì)胞瘤患者,七、結(jié) 論,高分級膠質(zhì)瘤的治療