詢證醫(yī)學(xué)疾病防治的循證醫(yī)學(xué)分析與評價(jià)

1、第一節(jié)防治性研究的重要意義,不經(jīng)過嚴(yán)格的研究方案證實(shí)的一些經(jīng)驗(yàn)主義的防治措施常常可能是錯(cuò)誤的。 增強(qiáng)免疫力的錯(cuò)誤療法 雞血療法； 食用胎盤。 感冒的錯(cuò)誤療法捂汗療法抗菌消炎療法運(yùn)動(dòng)療法饑餓療法多種藥物聯(lián)合療法,防治性研究主要解決兩個(gè)方面的問題： 1、有效性 即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預(yù)防臨床的不利結(jié)局。 要注意下面兩種可能的情況：

2、 ①該措施的效應(yīng)評價(jià)來自嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)，結(jié)果真實(shí)可信，但只能產(chǎn)生有限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無顯著的臨床意義。 ②自稱為具有“顯著”臨床效果的措施，但研究中因觀察對象數(shù)量少、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒?，都?huì)使所得結(jié)果失去真實(shí)性。,2、實(shí)用性 即“收益”是否超過“損失”，由采用的防治措施可能帶來的效益是否超

3、過由其同時(shí)引起的副作用。 這是防治性研究的先決條件，無論措施本身的效力如何，一定要堅(jiān)持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時(shí)引起的副作用。,臨床試驗(yàn)的分期： 1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù) 約10～30人。試驗(yàn)?zāi)康?為臨床藥理學(xué)和人體安全性評價(jià)，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù) 約100～300人。試驗(yàn)?zāi)康?初步評價(jià)藥物的有效性，

4、并進(jìn)一步評價(jià)安全性，推薦臨床用藥劑量。 3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)人數(shù) 約1000～3000人。試驗(yàn)?zāi)康?進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較，并收集安全用藥的信息。 4、Ⅳ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康?新藥批準(zhǔn)上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠(yuǎn)期或罕見副作用的發(fā)生率。,臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖,臨床試驗(yàn)（clinical trial）,,,研究對象（病人）,實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）,無效,無效

5、,有效,對照組,有效,,,,,,,,隨機(jī)化分組,簡單隨機(jī)分組（simple randomization）,分層隨機(jī)分組（stratified randomization）,整群隨機(jī)分組（cluster randomization）,,例如：將10名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個(gè)位數(shù)字后，排列如下：,簡單隨機(jī)分組（simple randomization）,,優(yōu)點(diǎn)：

6、簡單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。 因此，研究對象數(shù)量大時(shí)，工作量大，有時(shí)難以做到。 但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。,,分層隨機(jī)分組（stratified randomization）,例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求， 將年齡分成3層，即0～4歲、5～9歲、10～14歲； 性別分成2層，即男性、女性；

7、 種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。 共計(jì)分成18層，每層研究對象隨機(jī)組。,,優(yōu)點(diǎn):增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率缺點(diǎn):分組前需要有一個(gè)完整的研究對象名單 這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn),,整群隨機(jī)分組（cluster randomization）,優(yōu)點(diǎn):實(shí)際工作中易為群眾所接受， 抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn):抽樣誤差大

8、，分析工作量大。,,設(shè)立對照,原因：,不能預(yù)知的結(jié)局 霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響,方式：,安慰劑對照 自身對照 交叉對照,1）標(biāo)準(zhǔn)對照 （standard control） 以目前臨床公認(rèn)的治療某病最有效、最規(guī)范的治療方法施加給對照。 效果穩(wěn)定，能保證對照組成員受到合理治療。是最規(guī)范、最常用的一種對照方法。2）空白對

9、照 （blank control） 對照組在試驗(yàn)期間不給任何處理，僅對他們進(jìn)行觀察、記錄結(jié)果。 對照組成員在試驗(yàn)階段未得到任何治療，可造成不良后果,應(yīng)用時(shí)要特別謹(jǐn)慎.可用于病情輕、穩(wěn)定，即使不給任何治療也不會(huì)導(dǎo)致病情惡化的疾病如近視。,3）安慰劑對照（placebo control） 給對照組成員施加的是一種沒有藥理活性，但其色、形、味均與試驗(yàn)的新藥相同的制劑。實(shí)質(zhì)上也是一種空白對照。 目的是為消除

10、主觀因素的影響。4）自身對照（self control） 受試者要接受前后兩個(gè)階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。 合格的 對照措施 + 洗脫期 研究因素 + 研究對象 （第一階段） － （wash-out） （第二階段） －   可比性好、節(jié)約樣本量，但 難

11、以做到雙盲。,5）交叉對照（intersection control） 是一種特殊的自身前后對照試驗(yàn)。 對照措施 + 研究因素 + 第一組 洗脫 合格的

12、 （第一階段） － （第二階段） － 隨機(jī)研究對象 研究因素 + 對照措施 + 第二組 洗脫

13、 （第一階段） － （第二階段） － 除自身對照優(yōu)點(diǎn)外，因有同期對照結(jié)果更可靠。,6）潛在對照 （latent control） 試驗(yàn)期間不設(shè)對照，而是以某病以往的高病死率或治療的高失敗率為潛在的對照。 僅在特殊情況下適用，受到很大的局限。7）歷史對照 （historical control） 也稱文

14、獻(xiàn)對照。試驗(yàn)期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗(yàn)的結(jié)果與過去文獻(xiàn)資料上類似方法的療效進(jìn)行比較。 對照組與試驗(yàn)組可比性很差，一般不提倡。但如惡性腫瘤療效的評價(jià)，由于非研究因素的作用較弱，且不同時(shí)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。,,盲法的應(yīng)用,,單盲（single blind） 研究對象不知分組情況 雙盲（double blind） 研究對象、研究者不知分組情況 三盲（triple blind）

15、 研究對象、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況,第二節(jié)防治性研究的方法,一、立題 臨床干預(yù)試驗(yàn)立題的根本依據(jù)： （1）對欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個(gè)切實(shí)的基本估計(jì)。 （2）對于所研究疾病在接受該處理措施后其結(jié)局所受的影響（預(yù)防發(fā)病、治愈緩解、改善預(yù)后等）有較正確的估計(jì)。 立題要有科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性。,這里所指的防治措施包括了可以增進(jìn)健康的所有干預(yù)措

16、施?？傮w上可分為以4類：(根據(jù)作用效應(yīng)進(jìn)行分類) (1)特異免疫、預(yù)防發(fā)病 主要是免疫疫苗效果的研究，另外有些病因明確、單一的慢性病也可預(yù)防。 (2)根治疾病、治愈患者 主要針對一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾病。 (3)緩解癥狀、防止惡化 主要針對一些難以治愈的慢性病，如降糖藥對于糖尿病，降壓藥對于高血壓病等。 (4)改善預(yù)后、延長壽命 如腦血管意外后期的康復(fù)治療措施。,二

17、、設(shè)計(jì)方案的選擇 基本原則: 1、設(shè)計(jì)方案的科學(xué)性 所采用的設(shè)計(jì)方案所獲得的研究結(jié)果應(yīng)是真實(shí)可靠的，科學(xué)的論證強(qiáng)度高。 防治性研究最佳的設(shè)計(jì)方案首選為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其研究結(jié)論真實(shí)性強(qiáng)，可靠性高。 2、設(shè)計(jì)方案的可行性 即所采用的設(shè)計(jì)方案在具體的研究單位執(zhí)行時(shí)，在研究的條件、對象的來源、人力、物力等方面要有所保障；可望在預(yù)期的研究時(shí)間內(nèi)能完成任務(wù)。,三、研究對象的選擇

18、 同一種疾病其病程長短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治措施的效果，所以在選擇研究對象時(shí)： 1、首先要制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnosis standard） 盡量采用WHO所建議的國際通用標(biāo)準(zhǔn)。另外診斷疾病所采用的檢驗(yàn)方法和儀器型別都應(yīng)符合統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,,（2）制訂納入標(biāo)準(zhǔn)（conclusion standard） 納入標(biāo)準(zhǔn)的要點(diǎn)是從復(fù)雜的研究群體中，選擇臨床特點(diǎn)

19、相對單一的對象進(jìn)行研究。如：Lie KI等進(jìn)行利多卡因預(yù)防心肌梗死后心室顫動(dòng)的臨床試驗(yàn)，進(jìn)入試驗(yàn)病人條件除符合心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)外，規(guī)定：A.癥狀發(fā)作后6小時(shí)內(nèi)；B.70歲以下兩條納入標(biāo)準(zhǔn)。 （3）制訂排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion standard） 在納入標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上再加入排除標(biāo)準(zhǔn)，能更好地控制非研究因素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)心動(dòng)過緩等為排除標(biāo)準(zhǔn)。

20、 但要注意的是嚴(yán)格的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會(huì)影響到結(jié)果的外推。,選擇研究對象應(yīng)注意的問題： a.選擇的對象應(yīng)是對干預(yù)措施能產(chǎn)生反應(yīng)的人群 如某疫苗的預(yù)防效果評價(jià)時(shí)，應(yīng)選擇某病的易感人群為研究對象。 b.選擇癥狀發(fā)作頻繁者為研究對象 如平喘解痙藥物的療效試驗(yàn)，最好選擇近期頻繁發(fā)作支氣管哮喘的患者為研究對象。 c.

21、選擇干預(yù)對其無害的人群為研究對象 如在新藥臨床試驗(yàn)中，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因?yàn)檫@些人對藥物易產(chǎn)生不良反應(yīng)。 d.選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底者為研究對象 如一種新藥治療腦出血后肢體癱瘓的臨床試驗(yàn)研究，常將伴有嚴(yán)重肝、腎疾病者或伴有癌癥的患者除外。 e.選擇依從性好的對象 所謂依從性是指研究對象能服從設(shè)計(jì)安排并密切配合列底的可能性。,關(guān)于“新病例”與“舊病

22、例”的問題： 從原則上講，新發(fā)生而且尚未治療的患者用作療效評價(jià)是最佳選擇。因?yàn)榕f病例從發(fā)病到現(xiàn)在存有多種因素干擾，特別是有過治療史的，很可能在不同程度上留有其影響。 但僅用新患則難以累積足夠的病例，須在較多機(jī)構(gòu)且長時(shí)間地持續(xù)收集病例，而這樣又有可能混入新的干擾因素。所以有些已經(jīng)治療的患者，可以在其以前所用藥停藥并經(jīng)過一段洗脫期(wash out) 后，再以作用原理完全不同的藥物投用，這樣對藥效評價(jià)有時(shí)可不產(chǎn)生影響

23、。 但注意：使用舊患時(shí)，要充分考慮其背景因子，且判斷定療效時(shí)要慎重。,四、估計(jì)樣本量大小 干預(yù)試驗(yàn)中影響樣本大小的主要因素： ①干預(yù)措施本身效力的大小 即觀察組與對照組出現(xiàn)的結(jié)果差異的大小。 ②第I型(α)錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率 α越小，要求的顯著性水平越高，則所需樣本量越大， 常定為0.05或0.01。 ③第II型(β)錯(cuò)

24、誤出現(xiàn)的概率 β越小，把握度越高，則所需樣本量越大，一般常將β 定為0.20；0.10；0.05。 ④單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)。 ⑤研究對象分組數(shù)量 分組越多，則樣本量則大。,式中： P1：對照組發(fā)生率； P2：試驗(yàn)組發(fā)生率； P=（P1+P2）/2； 樣本量的計(jì)算要注意： ①以上計(jì)算的N是一組人群的

25、大小，如果兩組人數(shù)相等，則全部實(shí)驗(yàn)所需要的樣本量為2N； ②實(shí)驗(yàn)中α和β值一般由研究者根據(jù)需要確定，如要使樣本大一些以保證結(jié)果的可靠性，則可將其數(shù)值定得更小； ③要考慮失訪對結(jié)果的影響，最好在計(jì)算的樣本量基礎(chǔ)上增加10-15%作為實(shí)際的樣本量。,五、效果衡量的指標(biāo)及終點(diǎn)的選擇 原則：能最大限度地反映處理措施的效應(yīng)。 （1）選與處理因素有特異相關(guān)性的指標(biāo) 如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌

26、陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。 （2）選用客觀性強(qiáng)的硬指標(biāo) 不選以主觀感覺為主的軟指標(biāo)。 （3）選用靈敏度高的指標(biāo) 如某藥治療缺鐵性貧血，指標(biāo)：a(癥狀)、b(體征)、c(Hb)、d(血清鐵蛋白含量) a、b、c只有在缺鐵較明顯時(shí)才能出現(xiàn)變化，而d則靈敏 。 （4）選用精確性強(qiáng)的指標(biāo) ，即重復(fù)性好的指標(biāo)。,分類： (1)定性——計(jì)數(shù)

27、 常兩者結(jié)合 (2)定量——計(jì)量常用指標(biāo)： （1）防： 保護(hù)率、效果指數(shù)。 （2）治：治愈率、有效率、 N年生存率、病死率。,觀察終點(diǎn)的選擇 應(yīng)結(jié)合具體的專業(yè)知識定出合理的觀察終點(diǎn)，不能太短（可能有的效應(yīng)尚未顯示

28、出來），也不能太長（造成失訪者↑，也可能錯(cuò)過效應(yīng)高峰期）。,第三節(jié)單個(gè)防治性研究證據(jù)的分析評價(jià),一、證據(jù)的真實(shí)性評價(jià)　　（一）是否真正隨機(jī)分配 這是決定防治研究的結(jié)果是否真實(shí)的最關(guān)鍵問題； 強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，并不排斥其他非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，但在判定和解釋結(jié)果時(shí)，其治療效果的真實(shí)性有所差別。 （二）患者的隨訪是否完全 任何觀察病例的丟失，都會(huì)直接影響最

29、后的結(jié)果和證據(jù)的真實(shí)性。要求丟失病例控制在10％以內(nèi)?！　∵€要注意觀察期是否合適。,（三）所有隨機(jī)分配入組的病例是否均納入分析 意向性治療分析。 （四）防治措施是否在盲法下執(zhí)行　　（五）除了觀察的防治措施以外，兩組的其他處理措施是否完全一致　?。﹄S機(jī)入組的兩組病例基線狀況分析,二、證據(jù)的重要性評價(jià)?。ㄒ唬┓乐未胧┳C據(jù)的效果評價(jià),,反映處理效應(yīng)和臨床意義的綜合性指標(biāo) ：設(shè):CER：對照組某結(jié)

30、局事件發(fā)生率(control event rate) EER：試驗(yàn)組某結(jié)局事件發(fā)生率(experiment event rate)RRR：相對危險(xiǎn)度的減少(relative risk reduction) RRR=(CER-EER)/CER 可用百分率表示 RBI：相對獲益的增加(relative benefit increase) RRI：相對危險(xiǎn)性的

31、增加(relative risk increase)(2) ARR：絕對危險(xiǎn)性降低率(absolute risk reduction) ARR=CER-EER ABI：絕對獲益增加率(absolute benefit increase) ARI：絕對危險(xiǎn)增加率(absolute risk increase),以上兩組指標(biāo)意義不同： 第（1）組三個(gè)指標(biāo)都只能反映不同處理組某結(jié)局

32、事件發(fā)生率的相對增減量，不能反映臨床相關(guān)危險(xiǎn)性到底有多大、無法區(qū)分不同處理效應(yīng)的具體大小；第（2）組三個(gè)指標(biāo)則反映了不同處理效應(yīng)的具體差值，臨床意義更大。 例1：某預(yù)防性措施 EER=39% CER=50% RRR=(50%-39%)/50%=0.22(22%) ARR=50%-39%=11% 例2：另一預(yù)防性措施 EER=0.00039% CER=0.00050

33、% RRR=(0.00050%-0.00039%)/0.00050%=0.22(22%) ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011% 可見，上2例雖RRR相同，但臨床意義差別卻很大。顯然，第1個(gè)研究比第2個(gè)研究更有臨床意義。,,但是第（2）組指標(biāo)也仍然是一個(gè)較模糊的相對性數(shù)據(jù)，尤其當(dāng)它的值很?。ˋRR<10%）時(shí)，也很難判定其臨床意義，如前例ARR=0.00

34、011%，其意義是什么呢？所以，又進(jìn)一步發(fā)展出以下指標(biāo)： （3）NNT（The number of patients who need to treated to achieve one additional good outcome）：需要治療的病人數(shù)。 即用某種防治措施后觀察一定的時(shí)間，需處理多少病例可以防止1次不利結(jié)局的出現(xiàn) NNT=1/ARR 例1

35、的NNT=1/11%=9.09，表示只需處理9個(gè)病例，就可以預(yù)防1次不利的結(jié)局； 例2的NNT=1/0.00011%=909090，即需處理近百萬個(gè)病例才能防止1次不利結(jié)局的出現(xiàn)。 該指標(biāo)能充分顯示不同防治措施的效果大小差異及顯然不同的臨床意義。,,同樣方法可以計(jì)算有關(guān)副作用出現(xiàn)的大小，即NNH。 NNH（The number needed to harm one more patients

36、from the therapy）：指用某種防治措施處理多少患者，在一定的時(shí)期內(nèi)就可以引起1次副作用。 NNH=1/ARI 例3：某治療措施引起的副作用發(fā)生率為64%，而在對照組中出現(xiàn)類似的發(fā)生率為37%。 ARI=︳37%－64%︳=27% NNH=1/27%=4 即上述治療措施每處理4個(gè)病例，就會(huì)出現(xiàn)1次副作用。,（二）防治證據(jù)效果的精確性評價(jià) 計(jì)