造血干細胞移植中的非感染并發(fā)癥

1、造血干細胞移植中的非感染并發(fā)癥,,造血干細胞移植（HSCT）是治療許多血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病和某些遺傳性疾病的有效手段，但在這項復雜的技術實施過程中常伴隨一系列的移植相關并發(fā)癥。如不妥善處理，常導致嚴重后果甚至危及生命?，F就HSCT相關的移植物抗宿主病、肝靜脈閉塞?。╒OD）、血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒綜合癥（ TTP/HUS）、出血性膀胱炎作一介紹。,一.移植物抗宿主病,GVHD的發(fā)生機制 1966年Bill

2、ingham提出GVHD的發(fā)生必須具備3個條件 移植物必須含免疫活性細胞；宿主必須具備供者移植物不存在的異體(allo)移植抗原，這些allo移植抗原被移植物中的免疫活性細胞視為異體抗原而發(fā)生免疫反應；宿主必須對移植物缺乏有效的免疫反應能力，致使移植物有足夠的時間組織其免疫反應，并放大、擴展此反應。,急性GVHD的危險因素主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。供受者性別不同，H-y抗原差異性可能是女性供

3、者男性受者移植后多見較嚴重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流產)史或輸血的女性供給男性的HSCT中其急性GVHD較突出，因為妊娠或輸血通過異體抗原使女性供者致敏。HLA相合的無關供者，其急性GVHD的發(fā)生率和嚴重程度均增加。供者和受者年齡增大，急性GVHD的發(fā)生率增加。 ,感染可觸發(fā)GVHD，由于細菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)的抗原和組織相容性抗原可能有交叉性，且在感染的細胞上能夠更強地表達這些抗原。增強預處理的強度(特別是T

4、BI)、GVHD的發(fā)生率隨之增高 受者移植前反復多次輸血，急性GVHD發(fā)生的危險增加。GVHD的預防方案及藥物種類及劑量影響急性GVHD預防效果?？赡苡|發(fā)急性GVHD的危險因素很多，但比較明確的因素為HLA不相合、非親緣HSCT、女性供者以及細菌及病毒感染等。,GVHD的臨床表現與分度急性GVHD所累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟，免疫和造血系統(tǒng)可常受累；皮膚損害(斑丘疹)最常見和最早發(fā)生,HLA相合同胞移植后出現皮疹中位天數

5、19天；腸道GVHD往往出現在皮膚GVHD之后，主要表現為腹瀉，常在1個月之內發(fā)生；肝臟GVHD出現較晚常在30-40天之后。,各器官aGVHD的分度,aGVHD總分度,急性GVHD的鑒別診斷藥物疹:皮膚GVHD皮疹的出現往往有一定順序，先見于手足、耳后、面部和頸部，然后再波及全身藥物疹與用藥有明顯關系，可有藥物過敏史，停用可疑藥物，皮疹很快消失,預處理所致肝損害及黃疸 :預處理所致肝損害為肝細胞性黃疸，ALT明顯升高，而

6、堿性磷酸酶不高。肝臟GVHD表現為肝內膽管損傷，黃疸為瘀膽所致，其膽紅素升高同時伴有堿性磷酸酶升高。肝臟GVHD往往在皮膚或腸道GVHD之后出現，單純肝臟GVHD少見。,肝靜脈閉塞病(VOD):VOD多發(fā)生在移植后7-10天，而肝臟GVHD往往在30-40天之后。VOD進行性肝腫大、右上腹痛、腹水，而急性GVHD腹水罕見。B超，血管多普勒超聲有助于VOD的診斷。,GVHD的預防選擇適當的供受者: 供受者之間HLA相合程度是決

7、定GVHD動力學的關鍵，盡量選擇組織相容性最佳的供者，避免急性GVHD相關的危險因素，如供/受者CMV血清學檢測均陰性，移植后CMV感染和GVHD危險性均降低采用適當的預處理方案: 適當減輕預處理的強度，可減少宿主組織的額外損害和炎性因子分泌，非清髓性預處理方案的目的之一就是降低GVHD的發(fā)生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。,全環(huán)境保護 層流病房和腸道無菌處理可降低感染誘發(fā)的急性GVHD的發(fā)生率。T細

8、胞去除 成熟的T淋巴細胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細胞后能有效地預防GVHD，但在降低了GVHD的同時移植物排斥率和白血病復發(fā)率上升。,藥物預防細胞毒藥物： 經典的預防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，靜脈注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用為粘膜炎和造血恢復延遲。,環(huán)孢素A：CSA能選擇性抑制T淋巴細胞增殖和I

9、L-2產生和釋放。CSA是預防GVHD的基本用藥，一般自移植前1天開始3-5 mg/kg.d,靜脈滴注，維持4-6小時，直至患者能口服，按該劑量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量遞減，有學者提倡用6-12個月。應監(jiān)測CSA血濃度，使CSA血清濃度維持在50-250 ng/ml或全血濃度在200-600 ng/ml。目前多采用短療程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案。,FK506：是一種大環(huán)內酯類

10、藥物，與CSA結構不同但作用機理相似。用法：移植前1-2天開始給藥，0.03-0.05 mg/kg.d，連續(xù)靜脈滴注，改口服時劑量增加4倍，血藥濃度維持在10-20 ng/ml，治療2個月后且無GVHD者可逐漸減量，至移植后180天停藥。Nash等比較了FK506/MTX和CSA/MTX預防急性GVHD的效果，結果顯示FK506與CSA相比，發(fā)生急性GVHD的嚴重程度顯著降低?，F在某些中心已將FK506作為基礎免疫抑制劑替代了CSA。

11、,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)： 在體內，MMF迅速降解為活性產物MPA。MPA能抑制經典途徑的鳥嘌呤合成，從而阻斷T細胞DNA合成。 Basara等將MMF+CSA+MTX 預防方案進行臨床觀察，在HLA不完全相合的移植中，13例患者中僅4例發(fā)生急性GVHD。表明MMF+CSA+MTX預防allo-BMT的急性GVHD是有效的。,使Th1細胞向Th2細胞轉化 ：在移植免疫反應中，Th1細胞主要產生IL

12、-2與TNF，這些細胞因子在介導急性GVHD方面很關鍵，而Th2細胞主要產生IL-4與IL-10，它們能下調急性GVHD。用G-CSF動員的外周血干細胞所進行的移植中，盡管含比骨髓多10倍的T細胞，但兩者急性GVHD的發(fā)生率無明顯差異，認為與Th1細胞向Th2細胞轉化有關。因此，G-CSF有降低急性GVHD的作用。,移植物的生物工程 ：近年來，有人通過基因工程的方法給移植物的T細胞中導入“自殺基因”，當加入某種化學物質時可以殺傷T細胞

13、，從而達到控制GVHD的目的。有人用逆轉錄病毒為載體將HSV-TK基因導入供者淋巴細胞，通過更昔洛韋誘導供者淋巴細胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒載體能感染非分裂細胞，轉導效率高，筆者所在的課題組上用慢病毒載體轉導HSV-TK進入供者T細胞進行預防急性GVHD的研究。,GVHD的治療,急性GVHD的治療： 急性GVHD的治療指征常定為Ⅱ度GVHD，但這種評估需全面考慮多因素影響。有人認為當皮膚面積≥50%，或有肝臟、胃腸癥狀

14、持續(xù)48小時或在24h內迅速進展，就應開始GVHD治療。,一線治療細胞毒藥物和甲基強的松龍(MP)是治療急性GVHD的常用藥物，而MP是治療急性GVHD最好的藥物。MP治療劑量從1mg-60mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/12h/d)給予。曾有報道ATG治療急性GVHD有優(yōu)勢，但以后的報道采用ATG 15mg/kg,隔日1次，共6天給藥，與MP 組比較，兩組急性GVHD療效

15、以及生存率并無區(qū)別。,CSA靜脈給藥組與標準劑量MP組治療后生存率亦無差別。與其他GVHD預防方案比較，接受CSA+MTX作為預防方案的病人治療失敗率低，如出現急性GVHD需一線治療時，MP是最佳選擇。,二線治療一線治療失敗即：MP治療3d后GVHD仍進展；7d后臨床征象無改善；或14d治療后僅見部分反應。需二線治療?？笴D3抗體：能較安全地調節(jié)T細胞功能，減輕GVHD。抗CD3單抗可用于皮質激素耐藥的急性GVHD。 ,抗IL-

16、2受體單抗：用于皮質激素耐藥的急性GVHD，完全反應65%，部分反應19%，但其后僅顯示10%的治療反應。FK506和MMF:是治療急性GVHD的有效藥物，近年來有報道對皮質激素和/或CSA耐藥的GVHD，應用FK506治療取得了較好的療效。MMF治療急性GVHD目前也在臨床應用中。ATG,二.肝靜脈阻塞病肝靜脈阻塞?。╒OD）是預處理毒性的最嚴重的并發(fā)癥 。多在預處理后3周之內出現，臨床以肝臟腫大、黃疸、水鈉潴留為主要表現。

17、病理基礎是放化療所致的肝小葉3區(qū)的血竇內皮細胞以及肝細胞損害所致。,VOD發(fā)生的相關因素,預處理因素環(huán)磷酰胺（CY/TBI）方案發(fā)生VOD較高，尤其是在TBI﹥10 ~ 20Gy的條件下；預處理方案含有馬利蘭（BU）也有較高的VOD發(fā)生率，尤其當劑量＞16mg/kg時，多藥方案中先給BU也會增高VOD的發(fā)生率。,VOD發(fā)生的其他高危因素年齡﹥40歲，女性患者；肝腫大、SGOT增高，肝功能異常，肝炎史；使用二性霉素、酮康唑、甲

18、氨喋呤；CMV血清學檢查（+），預處理過程中有感染； HLA不完全相合。,VOD的診斷 美國西雅圖移植中心的臨床診斷標準，以下3個條件中具備兩項：高膽紅素血癥（總膽紅素﹥34.2μmol/L或2mg/dL ）； 肝臟腫大或肝區(qū)疼痛；體重在短期內迅速增加，與基礎體重比較﹥2%，排除其他病因。,VOD的臨床表現主要臨床表現是：肝臟腫大,體重增加，黃疸； 最初征象是肝腫大，多在細胞毒性藥物使用后8~10d，可以有肝區(qū)疼

19、痛；60%的病人發(fā)生肢端水腫，20%出現腹水。 VOD常見征象與移植后的天數的關系如下：肝臟腫大或充實感增加—常見于移植后的0.6±7.7d；體重增加大于基礎體重的2%—常見于0.7±4.3d； 血漿膽紅素升高＞34.2μmol/L—常見于5.9±4.8d。,VOD的預防改良預處理方案，改良的BU/CY方案較經典的BU/CY方案VOD發(fā)生率為低； 肝素：-8d開始每天持續(xù)靜脈點滴（IV）肝素，

20、劑量150u/kg.d,當血小板明顯減少時或有出血傾向時應停藥（一般最初2周）；PGE1持續(xù)IV,常從-8d用至+30d； 復方丹參，如不用肝素時，可用復方丹參-8~+30d ；,VOD的治療支持治療，利尿劑等; tPA+肝素，注意出血傾向;tPA+C1酯酶抑制物（C1-INH-C）; 磷霉素能抑制TNF-α的釋放，因而能降低VOD的發(fā)生率。,三.骨髓移植相關性血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒綜合癥（TTP/HUS）,TTP/

21、HUS的發(fā)病機制內皮損傷（內皮損傷可能是TTP/HUS的促進因素）；CsA CsA除了對內皮細胞的直接毒性作用以外, 還有多種促血栓形成作用； 其他因素： ? TBI能夠引起內皮損害； ? 預處理期間的化療藥物，如VP-16、CY可能在HUS的發(fā)展中起重要作用；,TTP/HUS的臨床特征,Pettitt和Clark分析了多組BMT后TTP/HUS患者的資料發(fā)現，這些患者中的一部分死亡率﹥50% ，另一部分≦10%；

22、高死亡率組又稱為多因素暴發(fā)性血栓性微血管病—其中大部分患者BMT后病變出現早，患病時正接受CsA治療，有腎臟及神經系統(tǒng)癥狀；低死亡率組又稱預處理相關的TTP/HUS—其中大部分患者病變出現較晚，發(fā)病時未用CsA，臨床表現以腎功能不全為主；部分患者預后介于高死亡率組與低死亡率組之間—即TTP/HUS混合型。,TTP/HUS的危險因素,BMT后TTP/HUS死亡率增加主要與以下三個危險因素有關時間（BMT后120天內發(fā)?。?； 使用

23、CsA和FK560治療；神經系統(tǒng)癥狀； 根據以上三個因素可將患者分為低危組、中危組、高危組，三組患者的轉歸見表3：,表3　三組危險因素不同的患者的轉歸,組別 n（例數） 死亡率（%）低危組（0個危險因素） 41 12 中危組（1個危險因素） 23 26高危組（2個或3個危險因素） 60

24、 85,,,,TTP/HUS的診斷,當患者BMT后出現不能解釋的溶血，需要輸入血小板的數量突然增加，以及出現腎功能衰竭或神經系統(tǒng)癥狀改變時，應考慮TTP/HUS的診斷；此時應仔細檢查血涂片中的破碎紅細胞，確定 微血管病的證據； 如破碎紅細胞≧5，同時伴有腎功能衰竭或神經系統(tǒng)改變，診斷可成立。,鑒別診斷,單純微血管病 患者僅有輕微的紅細胞破碎（破碎RBC﹤5%），無TTP/HUS的其他表現，不需要特

25、殊治療。 CsA誘發(fā)的中樞神經系統(tǒng)改變 其表現有癲癇發(fā)作、皮層性視覺缺失、高血壓、低鎂。CsA引起的典型的神經系統(tǒng)改變在停用CsA 48小時內消失，反復血涂片找破碎RBC有助于鑒別。,TTP/HUS的治療,支持治療；治療并發(fā)癥；停止使用CsA/FK506； 用新鮮冷凍血漿或冷凍上清液進行血漿置換，或血漿置換+葡萄球菌蛋白A免疫吸附； 長春新堿及脾切除：適用于冷凍上清液血漿置換治療無效的高危組TTP患者。,四 .

26、出血性膀胱炎,出血性膀胱炎（HC）是allo-HSCT后常見的并發(fā)癥，嚴重者可導致腎功能衰竭甚至危及生命；有人將HC分為早發(fā)性和遲發(fā)性兩種：前者指預處理48h內發(fā)生HC，主要與大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）有關；后者指預處理48h后發(fā)生HC，主要與病毒感染有關（BMT，2003；32：903）,,發(fā)生率：文獻報道，移植后HC的發(fā)病率為3%~35%，也有人報道達到6.5%~52%；而在未采用預防措施以前，其發(fā)病率可高達68%；近來采用各種

27、預防措施發(fā)生率降至6.4%~23.3%；,致病因素：環(huán)磷酰胺大劑量CTX被認為是移植后HC最主要的原因；CTX的代謝產物丙烯醛可與膀胱黏膜上皮結合，引起黏膜損傷；其毒性作用與用藥時間和濃度呈正相關。,其他藥物應用馬利蘭（BU）的患者，發(fā)生HC的危險性也增加，CTX和BU聯合應用者引起膀胱炎的危險性更高；青霉素類：包括青霉素、氧哌嗪青霉素、羧芐青霉素均可引起HC。,病毒感染Akiyama等人認為腺病毒感染是骨髓移植后的一個重

28、要發(fā)病因素；病毒擴散到膀胱的機制可能是病毒血癥繼發(fā)病毒尿癥，也可能為逆行感染；此外，與HC有關的病毒還有CMV、流感病毒等。,診斷：尿頻、尿急、尿痛；鏡下或肉眼血尿；排除細菌或真菌感染。,嚴重程度按WHO標準分為4級：ⅰ級：鏡下血尿；ⅱ級：肉眼血尿；ⅲ級：肉眼血尿伴血塊；ⅳ級：肉眼血尿，需輸注紅細胞。,預防：水化、利尿、堿化尿液；可促進CTX的代謝物丙烯醛等及時排出，減少與膀胱黏膜上皮的接觸，減輕損傷；美司那：能和

29、丙烯醛結合，明顯降低HC發(fā)生率，美司那不影響造血重建，較為安全。美司那半衰期僅1.5小時，而CTX的半衰期為6小時，因此美司那重復給藥很有必要，增加用藥天數有好處。,治療：水化、利尿和堿化尿液可減少血塊形成所致的尿道阻塞；對Ⅰ-Ⅱ級HC可達到治療效果。,PGE1的應用對Ⅲ-Ⅳ級HC可間斷插尿管，用生理鹽水加PGE1沖洗膀胱以阻止血塊形成，促進膀胱自發(fā)止血；PGE1可使膀胱黏膜及黏膜下血管收縮，抑制血小板聚集，具有止血及減少血凝

30、塊的作用；PGE1還可刺激垂體后葉素分泌而達到止血作用。,GM-CSF的應用國內有人用GM-CSF膀胱灌注，300μg/d，連用5天；7例HC中，6例完全緩解，1例無效、無副作用；機制可能是增強單核-巨噬細胞功能，刺激上皮生長等作用加快炎癥控制和促進潰瘍愈合。,抗病毒治療 ⅰ 阿昔洛韋； ⅱ 更昔洛韋； ⅲ 可耐。,局部止血 ⅰ 硝酸銀、甲醛膀胱灌注可取得一定療效，但毒副作用大，已少用；