第2章藥效學 1

1、第二章 藥物對機體的作用 ----藥效學,Pharmacodynamics,第一節(jié) 藥物的基本作用第二節(jié) 受體理論第三節(jié) 藥效學概述,第一節(jié) 藥物的基本作用,一、 藥物作用的性質和方式,（一）   藥物作用的性質 藥物作用 指藥物與機體組織間的原發(fā)(初始）作用。藥物效應 藥物原發(fā)作用所引起的機體器官原有功能的改變。,藥物作用與藥物效應,（二）藥物作用的方

2、式,1、局部作用：藥物在用藥部位所呈現(xiàn)的作用。 如局部麻醉藥引起的局部麻醉作用。2、全身作用（吸收作用）：藥物通過吸收經(jīng)血液循環(huán)而分布到機體有關部位發(fā)揮的作用。,藥物作用的基本表現(xiàn),1、興奮： 凡能使機體原有生理生化功能加強的作用稱為興奮。引起興奮的藥叫興奮藥。2、抑制：凡能引起功能活動減弱的作用，稱抑制。引起抑制的藥叫抑制藥。3、其它：補充不足（激素、維生素等）、化學治療（抗生素、抗腫瘤藥）,二、

3、藥物作用選擇性和兩重性,(一)、藥物作用的選擇性1、定義：選擇性指藥物只對某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對其它組織作用弱或無作用。,特點：,選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強； 選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。,(二)、   藥物作用的兩重性 —治療作用與不良反應,1、治療作用：指凡符合用藥目的或達到防治效果的作用。,①對因治療（

4、治本）：消除致病因子②對癥治療（治標）：減輕或消除疾病癥狀,2、不良反應： 指不符合用藥目的，對病人不利的作用。分類:(1)副作用：指藥物在治療劑量時出現(xiàn) 與治療目的無關的作用。特點：固有作用；可以預料，難以避免；隨用藥目的而改變。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。,2、不良反應,(2)毒性反應： 指由于藥物劑量過大，用藥時間過長而引起的不良反應。分為急性和慢性毒性反應,三致反應。,特點：反應比副

5、作用大，對人體健康危害大，可預料，應避免。 產(chǎn)生原因：,2、不良反應,(3)變態(tài)反應(過敏反應)： 機體受藥物刺激發(fā)生異常的免疫反應，而引起生理功能障礙或組織損傷。特點：免疫反應與劑量無關與藥物原有效應無關,(4)繼發(fā)性反應： 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。 如長期服用廣譜抗生素后引起的二重感染。,,(5)后遺效應： 指停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物

6、效應。如巴比妥類。,（6）撤藥反應： 是指長期用藥突然停用后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇。如降壓藥。,,（7）特異質反應： 由于機體的特異質而產(chǎn)生的特異性不良反應。特點：非免疫反應，可能與遺傳異常有關的反應。,,(8)三致作用： 致癌、致畸、致突變反應，也屬于慢 性毒性反應 范疇。,受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機制、藥物分子結構和效應之間關系的一種

7、基本理論。,第二節(jié) 受體理論,一 、 受體的概念和特性,1、受體（receptor）：是存在于細胞膜、細胞質或細胞核內(nèi)的大分子化合物，能識別、結合特異性配體并產(chǎn)生特定效應。,,2、配體（ligand）：能與受體結合的特異性物質稱配體。配體 a)內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質、自身活性物質 b)外源性：藥物受體上能與配體相結合的活性基團，稱為受點或位點。,3、 受體的特性,①高親和力 (Affin

8、ity ) 1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應 ②特異性（Specificity） ③立體選擇性 ④結構轉一性⑤飽和性 (Saturable): 與受體數(shù)量有限有關 ⑥可逆性 (Reversible)：結合后可解離；可置換⑦區(qū)域分布性：不同組織或同一組織的不同區(qū)域，受體類型及密度不同。,4、受體的調節(jié),向下調節(jié)：受體長期反復與激動藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或對激動藥的敏感性降低。（可解釋耐受性）向上調節(jié)：

9、受體長期反復與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或對藥物的敏感性增加。( 可解釋反跳現(xiàn)象）,二、受體學說,（一）占領學說 Clark（1926）首先提出受體占領學說（occupation theory），認為藥理效應的大小與藥物占領的受體數(shù)量成正比.50年代，Arien和Stephenson修正占領學說：產(chǎn)生最大效應不一定占領全部受體●親和力： 藥物與受體的結合能力●內(nèi)在活性：或稱效能（efficacy），是指藥物激動受體產(chǎn)生最

10、大效應的能力.,,（二）速率學說,,（三）變構學說（二態(tài)學說） ●無活性的靜息態(tài)（R） ●有活性的活化態(tài)（R*） 1.激動劑 可與 R*結合引起生物效應 2.拮抗劑對R親和力較大，結合后不產(chǎn)生生理效應 3.部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。但內(nèi)在活性低，作用微弱,1、根據(jù)其存在位置可分為三類：①細胞膜受體，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等。

11、 ②細胞漿受體，如腎上腺皮質激素受體、性激素受體等。③細胞核受體如甲狀腺素受體。,三、受體類型,,2、根據(jù)受體的結構和信號轉導過程分:門控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體轉錄調節(jié)性的受體,,,,配體與細胞外段結合 構型改變 酪氨酸激酶活化 酪氨酸殘基磷酸化 激活細胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學效應,,,,

12、,,,,,,,,四、第二信使,受體在識別相應配伍并與之結合后需要細胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強，另外，整合并傳遞給效應機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應 1、cAMP 2、cGMP 3、磷酸肌醇 4、鈣離子,五、藥物與受體的結合,與藥物的化學結構有關.受體與藥物是如何結合的？結合：通過分子間的吸引力（范德華力）、離子鍵、氫鍵，形成藥物受體復合物。少數(shù)藥物通過共價鍵形成復合物，不易解離，藥效

13、持久。兩個條件：藥物與受體結合后引起生理效應，必須具備兩個條件：親和力和內(nèi)在活性。,藥物和特異性受體結合方式:,一、作用于受體的藥物分類：（一）激動劑和部分激動劑1、激動劑 ：能激活受體的藥物。與受體有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結合產(chǎn)生最大效應的藥物。2. 部分激動劑：具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結合后只能產(chǎn)生較弱的效應。即使?jié)舛仍黾?，也不能達到完全激動劑那樣的最大效應，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效

14、應。,第三節(jié) 藥效學概述,（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗,拮抗劑：能阻斷受體活性的配體。有較強的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。,競爭性拮抗藥與藥效,1.競爭性拮抗劑 可與激動劑競爭相同的受體，其結合是可逆的.,2非競爭性拮抗劑 拮抗劑B與激動劑A雖不爭奪相同的受體， 但它與受體結合后妨礙激動劑A與特異性受體結合，即使不斷提高A藥濃度，也不能達到單獨使用A藥時的最大效應，這種拮抗劑稱非競爭性拮抗劑。,非競爭性拮抗藥與藥效,二

15、、藥物作用機制,非特異性藥物作用機制: 與藥物的理化性質有關.1.滲透壓作用:如甘露醇的脫水作用.2.脂溶作用:如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用.3.影響PH:如抗酸藥中和胃酸.4.絡合作用:如二巰基丙醇絡合汞,砷等重金屬離子而解毒.,,特異性藥物作用機制：,主要與藥物的化學結構有關。這些藥物大部分作用于酶和受體。如.對受體的激動或拮抗（嗎啡、阿托品等）、影響酶的活性、影響離子通道等。,藥物作用的特異性取決

16、于藥物特異化學結構.,三、藥物的構效關系,,,定義:在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強弱有關。即血藥濃度的高低與藥效的強弱有關，這種劑量與效應的關系稱量-效關系。量-效關系可以用量-效曲線來表示（或濃度－效應曲線） 。,四、藥物的量效關系,量效曲線說明量效關系存在以下四個規(guī)律：1.       藥物必須達到一定的劑量才能產(chǎn)生效應。2.

17、60;      在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應增加。3.       效應的增加不是無限的。4.       量效曲線的對稱點在50%處，對劑量的變化反應最為靈敏。,量-效曲線,量反應和質反應曲線由于所觀察的藥理效應指標不同，可分為量反應和質反應的量-效關系。,1、

18、量反應,藥理效應的高低或多少可用數(shù)字或量的分級表示，如心率、血壓等，這種反應類型稱為量反應。觀察的藥理效應是用陽性或陰性（有效與無效，存活與死亡、出現(xiàn)與不出現(xiàn)）表示稱質反應。,2.質反應,,,,,量-效曲線上的特征位點,1）.最小有效量(閾劑量):能引起藥理效應的最小劑量（或最小濃度)。2）.極量:出現(xiàn)療效的最大劑量，安全用藥的最大限度。3）最大效應（maximum efficacy,Emax),,4）.最小中毒量:出現(xiàn)中毒癥

19、狀的最小劑量稱最小中毒量. 5）.常用量（治療量）:比閾劑量大,比極量小的劑量，比最小中毒量小得多.6）最小致死量（lethal dose）: 導致死亡的劑量,,,7）半數(shù)有效量（50% effective dose，ED50）： 是能引起50%陽性反應（質反應）或50%最大效應（量反應）的濃度（或劑量）。8）半數(shù)致死量（LD50）指半數(shù)實驗動物死亡的藥物劑量。,,9）藥物的效能和效價強度或效價(potency):是指能產(chǎn)

20、生相等效應時藥物劑量的差別。效能(efficacy):藥物所能產(chǎn)生的最大效應。,,,,,,,,1/2EAmax,,1/2EBmax,A,效應,劑量（或濃度）,,,,最大效應的百分率,1.0,0.6,B,對數(shù)劑量（或濃度）,圖2-15 量反應的量效關系,,,,,,,A,B,0.4,0.2,0,0.8,EAmax,EBmax,,效能,,強度,強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要, 因為效

21、能高的藥物會比效能低的藥物取得更好的治療效果。當然藥物的價值除了效價和效能之外，還必須結合其安全范圍進行綜合分析，才能作出科學評價 。,10）治療指數(shù)（therapeutic index ， TI） TI＝LD50/ED50。 是表示藥物安全性的指標，此數(shù)值越大越安全。安全指數(shù)（SI） ：用LD5/ED95表示。安全界限:（LD1-ED99）/ED99表示。 用后二者評價藥物的安全性，比用治療指數(shù)

22、評價更好。在臨床上，有時也用安全范圍。安全范圍：最小有效量和最小中毒量之間的距離，距離愈大愈安全。,,,,,測定LD50/ED50的意義,1）反映藥物毒性的大小和藥物效價2）評價藥物的安全性3）申報新藥過程中必須具備的藥效學資料。,,補充EC50 LC50IC50:半數(shù)抑制濃度，一種藥物能將抑制50%細胞生長、病毒復制等所需的濃度。,作業(yè),一、  名詞解釋： 1、不良反應 2、副作用 3、毒

23、性反應 4、后遺效應 5、變態(tài)反應 6、劑量-效應關系三、簡答題： 1. 從藥物的量-效曲線可獲得哪些重要信息？ 2.  什么是治療指數(shù)和安全范圍，治療指數(shù)和安全范圍的意義？ 3、量反應的量效曲線和質反應的量效曲線區(qū)別. 4、激動藥和拮抗藥的區(qū)別. 5、效能和效價強度的區(qū)別.,,請查閱文獻1、舉例說明藥物劑量與效應關系。2、有那些方法計算E