第八章-多基因遺傳與多基因病

1、第八章 多基因遺傳病,本章重點(diǎn),1．掌握多基因遺傳的一些基本概念：多基因遺傳、微效基因、易感性、易患性、閾值等。2．掌握多基因遺傳性狀和多基因遺傳病的特點(diǎn)。3. 掌握常見(jiàn)的一些多基因遺傳病，如先心病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈病、糖尿病、精神分裂癥等。4．掌握多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。,多基因性狀,身高,壽 命,膚色,彩虹之子,花朵,先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無(wú)腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門(mén)狹

2、窄、重度肌無(wú)力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、腦積水……,多基因疾病,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點(diǎn),一種遺傳性狀或遺傳病受兩對(duì)或兩對(duì)以上基因的控制，每對(duì)基因彼此間沒(méi)有顯性和隱性的關(guān)系，每對(duì)基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對(duì)基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳。,一、多基因遺傳的定義,多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀

3、或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)基因。,多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。,每對(duì)基因之間無(wú)顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。,每對(duì)基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因。若干對(duì)微效基因的作用可以積累起來(lái)，對(duì)表型產(chǎn)生有明顯的積累效應(yīng)，為多基因。,多基因假說(shuō),遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)等位基因。,質(zhì)量性狀：?jiǎn)位蜻z傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連

4、續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。,二、多基因遺傳的特點(diǎn),如垂體性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%～5%，雜合攜帶者為45%～50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。,120 cm 165 cm,0~5%

5、 45~50% 100%,數(shù)量性狀：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒(méi)有質(zhì)的不同。,數(shù) 量 性 狀,親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABB A’A’B’B’,子1代 中等身高 AA’BB’,子2代,,,AABB,AAB’B’,A’A’B

6、B,A’A’B’B’,AABB’,A’A’BB’,AA’BB,AA’B’B’,AA’BB’,,數(shù) 量 性 狀,親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABBCC A’A’B’B’C’C’,,子1代

7、 中等身高 AA’BB’CC’,子2代,,數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律,正常人膚色的遺傳特點(diǎn),子1代、子2代均為中間類型子1代有變異←環(huán)境影響子2代變異更廣泛←多對(duì)基因分離并自由組合+環(huán)境影響,假設(shè)三對(duì)非連鎖基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一

8、致a、b、c：增白，程度一致,比較：,多基因遺傳的特點(diǎn)：,1、兩個(gè)極端變異的個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型，由于受環(huán)境因素的影響，子1代也有一定的變異范圍。,2、兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分也是中間類型，多對(duì)基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，變異范圍更廣泛。,3、在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個(gè)體接近于中間類型，極端變異的個(gè)體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響。,回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀

9、在遺傳過(guò)程中，子代將向人群的平均值靠攏。,第二節(jié) 多基因遺傳病,多基因遺傳病對(duì)人類的危害,資料：1、我國(guó)大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中70~80%是由于遺傳因素所致，2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。,危害———,患者、后代、家庭、社會(huì)……巨大的物質(zhì)和精神負(fù)擔(dān),1、易患性：在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的

10、共同作用，決定一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱易患性。即個(gè)體患多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)。,一、易患性與發(fā)病閾值,2、易感性：由遺傳因素決定的患病風(fēng)險(xiǎn)，僅代表個(gè)體所含有的遺傳因素。,,,健康者患病者,3、發(fā)病閾值：個(gè)體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。,反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越

11、低。,易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系,指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I(xiàn)大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遺傳度,一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達(dá)70%-80%，其環(huán)境因素作用??；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。,某些常見(jiàn)多基因病的遺傳率,環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病,三、多基因病的遺傳特點(diǎn),發(fā)病率

12、較高，多為常見(jiàn)病。發(fā)病率大多超過(guò)1/1000,有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠(yuǎn)低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%,近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關(guān),隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降,（一）多基因病有家族聚集傾向,如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為4%，二級(jí)親屬的發(fā)病率為0.7%，三級(jí)親屬的發(fā)病率為0.3%。,隨著親屬級(jí)別

13、降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降,四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),（二）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。,如：生育了一個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%；如生育了兩個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10%。,（三） 患者病情越重，親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。,基因的累加效應(yīng)--因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會(huì)帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時(shí)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增高。,單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.46%單

14、側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.6%,（四）發(fā)病率有性別差異時(shí)，發(fā)病率低的性別患者的親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高 。,先天性幽門(mén)狹窄，♂發(fā)病率0.5%，♀發(fā)病率0.1%。 ♂患者的兒子發(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率2.4% ；♀患者的兒子發(fā)病率19.4%，女兒發(fā)病率7.3% 。,常見(jiàn)的慢性疾病：原發(fā)性高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病 、精神分裂癥、哮喘、癲癇；,常見(jiàn)先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無(wú)腦兒

15、、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門(mén)狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。,常見(jiàn)多基因病舉例：,先天畸形的病因既有遺傳因素(單基因、染色體異常)，也有環(huán)境因素，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。,常見(jiàn)多基因病舉例：,某些先天畸形：,大約1-2%的新生兒存在嚴(yán)重的畸形，但多數(shù)尚能存活。,常見(jiàn)的慢性疾病,（1）冠狀動(dòng)脈?。╟oronary artery disease, CAD）： 遺傳因素如男性、家族史

16、、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥等； 非遺傳因素如吸煙、不活動(dòng)、精神緊張等，因而增高了患該病的風(fēng)險(xiǎn)。,,常見(jiàn)多基因病舉例：,遺傳因素：分子遺傳學(xué)研究表明，該病和兩個(gè)重要的基因，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE1)和血管緊張素原基因(AGT)有關(guān)。 環(huán)境因素：在高血壓病的發(fā)病中，環(huán)境因素 (精神緊張、高鹽食物等)也是眾所周知的。,常見(jiàn)多基因病舉例：,（2）高血壓?。╤ypertension）,常見(jiàn)多基因病舉例：,環(huán)境因

17、素：臨床上患者多食、多飲、隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)心血管、腎、眼及周圍神經(jīng)等病變。 遺傳因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，認(rèn)為該病可能與3個(gè)以上基因有關(guān)。,（3）糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）：,環(huán)境因素：妊娠期間病毒感染、出生時(shí)并發(fā)窒息、社會(huì)環(huán)境等。 遺傳因素：染色體異常：脆性染色體、易位、部分三體、倒位、缺失、非整倍體；基因突變。,常見(jiàn)多基因病舉例：,(4) 精神分裂癥（schizophrenia）:,

18、精神分裂癥－－ZNF804A基因,環(huán)境因素：過(guò)敏源、呼吸道感染、職業(yè)病、藥物、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)精神因素等。 遺傳因素：多基因遺傳,常見(jiàn)多基因病舉例：,(5) 哮喘(bronchial asthma):,(1) 先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD）,胎兒時(shí)期心血管發(fā)育異常造成的心血管畸形 美國(guó)先天性心血管病的發(fā)病率為8.1‰，我國(guó)約為2～7‰ 最常見(jiàn)類型：室缺、房缺；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；單純性肺動(dòng)脈狹

19、窄；法樂(lè)氏四聯(lián)癥；主動(dòng)脈瓣狹窄；主動(dòng)脈縮窄，占全部先心的75％,常見(jiàn)先天畸形,,,(2)神經(jīng)管缺陷（neural tube defect, NTD）:,是一組包括無(wú)腦兒、脊柱裂等疾病的嚴(yán)重BD我國(guó)每年約有8-10萬(wàn)NTD胎兒出生 妊娠第3周-第4周末，神經(jīng)管形成和閉合期，所有能干擾其正常發(fā)育的因素（遺傳/環(huán)境）都可使神經(jīng)管的閉合發(fā)生障礙，從而產(chǎn)生NTD,,,課堂小結(jié)：,課堂小結(jié)：,1. 多基因遺傳的概念和特點(diǎn),2. 多基因遺傳病,,