宮頸癌的防治研究進(jìn)展喬友林

1、,,喬友林 博士、教授 等中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤研究所/腫瘤醫(yī)院山西省襄垣縣婦幼保健院山西省陽城縣腫瘤醫(yī)院美國克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心2003年4月18日, 河南 鄭州,宮頸癌的防治研究進(jìn)展,國際/國內(nèi)合作者,報告提要,前言流行病學(xué)概況 病因?qū)W研究進(jìn)展 宮頸癌篩查方法的研究進(jìn)展 宮頸癌篩查方法的研究成績與研究展望,1.前言：宮頸癌防治研究的三大突破,宮頸癌的病因?qū)W取得了突破性進(jìn)展: HPV感染是宮頸癌發(fā)生的

2、必要條件 ，其相對危險度或危險度比值比高達(dá)250。歸因危險百分比(ARP)超過 95%；HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌(99%NPV)。宮頸癌Pap smear篩查方法的突破：(1) 薄層液基細(xì)胞學(xué)和自動閱片系統(tǒng)：顯著提高識別高度病變的靈敏度15-20%；降低假陰性；(2) 第二代雜交捕獲(HC)試驗(yàn)檢測HPV-DNA：靈敏度和特異度分別為95%和85%，可用于粗篩高風(fēng)險人群；如果合理運(yùn)用以上篩查方法，可查出98%以上的病人。

3、HPV預(yù)防性疫苗已獲成功：正進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。,2. 宮頸癌的流行病學(xué)概況,世界范圍內(nèi)，宮頸癌是婦女第二大常見惡性腫瘤；在一些發(fā)展中國家，是婦女的頭號死因；我國中西部農(nóng)村，宮頸癌是婦女主要的衛(wèi)生問題之一；世界范圍內(nèi)每年約有46.6萬宮頸癌新發(fā)病例，亞洲23.5萬占一半，中國估計有10萬多的新發(fā)病例，約占世界新發(fā)病例總數(shù)的1/4；中國每年約有5萬的婦女死于宮頸癌。,,全世界2000年宮頸癌新發(fā)病例數(shù)(N=466,000)

4、,拉丁美洲*:77,000,*為發(fā)展中國家和地區(qū),中國各省宮頸癌年齡別調(diào)整死亡率 (1/10萬) 1990-1992,*Li Lian-Di:1999,中國各縣宮頸癌年齡別調(diào)整死亡率 (1/10萬) 1990-92,*Li Lian-Di:1999,宮頸癌高發(fā)地區(qū)分布圖 （根據(jù)1973-75, 1990-92中國死因調(diào)查）,Distribution of High Mortality of Cervical Cancer by C

5、ounty Mortality Survey, China,,,中國略陽縣和陽城縣宮頸癌死亡趨勢,*Ho LJ & Shang ZZ, 1997,3. 宮頸癌的病因?qū)W研究進(jìn)展,性行為因素妊娠和營養(yǎng)感染因子遺傳因素 感染高危亞型HPV 持續(xù)高危HPV陽性,宮頸癌危險因素研究的歷史,1800’s: 與性行為相關(guān)1960’s-80’s: 感染因子 (HSV-2) 1980’s-90’s: 發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌有關(guān)

6、1990‘s-: 被確認(rèn)為宮頸癌的主要病因 - 99.7%的宮頸癌都可檢測到高危HPV DNA - 持續(xù)HPV+/HPV-的相對危險比(OR)高達(dá)250 - 歸因危險百分比(ARP)超過 95% - HPV-者幾乎不會發(fā)生宮頸癌(99%NPV),人乳頭瘤病毒(HPV),目前有80余種型別HPV約 35 種型別與生殖道感染有關(guān)大約 20 種型別與癌癥相關(guān)與宮頸癌相關(guān)的高危型HPV有13種: 16, 18, 31

7、, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68低危型別有: 6,11,40,42,43,44,,HPV流行概況,婦女生殖道HPV感染很常見，往往引起多種疾病，最嚴(yán)重的后果就是導(dǎo)致宮頸惡性腫瘤HPV感染的現(xiàn)患率估計為25-39%，主要取決于年齡組、地區(qū)及檢測手段生殖道HPV感染的高峰年齡是18-28歲35歲后，5-10%為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)Dysplasia高峰=35 yrs.,來源: NC

8、I SEER 數(shù)據(jù), 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.,HPV感染與宮頸癌發(fā)病率的關(guān)系,HPV致宮頸癌機(jī)理圖式,,,,,HPV 感 染,持 續(xù) HPV 感 染,細(xì) 胞 分 化 失 調(diào),高 度 CIN,浸 潤 癌,免 疫因 素,輔 助--致 癌 劑,<30 歲,>30 歲,10 年,10 年,4.宮頸癌篩查方法的研究進(jìn)展,Pap s

9、mear 至1941年開始用于宮頸癌初篩，為降低其危害作出了巨大貢獻(xiàn)Sens.=70-75%, Spec.=75-85%存在的問題是：準(zhǔn)確度低和結(jié)果不能重復(fù)假陰性面臨醫(yī)療糾紛,英國首相布萊爾的岳母因子宮頸癌被醫(yī)院誤診而打算起訴醫(yī)院。,,細(xì)胞學(xué)技術(shù)的改進(jìn): 液基細(xì)胞學(xué)薄層涂片（liquid-based cytology; 目前有ThinPrep和AutoCyte Prep法；識別病理高度病變的靈敏度和特異度為87%和94%；降低假陰

10、性；細(xì)胞學(xué)自動閱片系統(tǒng): PAPNET系統(tǒng)和AutoPap; 病毒學(xué)檢測—HPV DNA 檢測法: 第二代雜交捕獲(HC)試驗(yàn)檢測HPV-DNA：識別病理高度病變的靈敏度和特異度分別為95%和85%，可用于粗篩高風(fēng)險人群； 陰道鏡檢查; 數(shù)字化陰道鏡(深圳金科威)，長期隨訪熒光鏡檢法: Optical Biopsy,HPV 檢測手段,兩類檢測HPV DNA的方法：,直接檢測核酸核酸印跡原位雜交 斑點(diǎn)印跡原位雜交

11、雜交捕獲試驗(yàn) (HC-1, HC-2)放大核酸，檢測核酸放大物多聚合酶鏈反應(yīng) （PCR）,雜交捕獲試驗(yàn)的特點(diǎn),檢測方法簡單和效率高 高危HPV檢測敏感度較高 重復(fù)性好客觀，不受地理條件限制，容易制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室安裝容易，易于培訓(xùn) 適用于大樣本篩查,世界范圍內(nèi)宮頸癌組織中HPV亞型的分布圖,Bosch FX, et al. JNCI 1995,33,35,39,51,52,56,58,59,68,,中國婦女宮頸組

12、織中HPV感染狀況(PCR,Southern Blot),李潔等。1996,根據(jù)HPV感染狀況預(yù)測受檢者的發(fā)病風(fēng)險度用于大人群的初篩，濃縮高風(fēng)險人群與細(xì)胞學(xué)合用可最大限度降低漏診率減少陰道鏡的轉(zhuǎn)診率幫助臨床處理ASCUS，減少病人憂慮,HPV 檢測,目的 1). 對宮頸癌高發(fā)區(qū)未曾篩查過的人群采用多種常用的或新發(fā)展的宮頸癌篩查方法進(jìn)行普查，以組織學(xué)為金標(biāo)準(zhǔn)，比較這些方法的靈敏度、特異度和成本效益的數(shù)據(jù)。 2). 探索

13、適于我國不同地區(qū)資源條件和人群風(fēng)險度的合理的篩查方案，提高我國婦女宮頸癌的防治水平。 3).了解我國宮頸癌高發(fā)區(qū)婦女生殖道HPV感染狀況，研究高危型HPV感染與宮頸癌的關(guān)系,篩選用接種疫苗和化學(xué)預(yù)防方法進(jìn)行宮頸癌預(yù)防的人群。,5. 中國山西宮頸癌篩查方法的研究Shanxi Province Cervical Cancer Screening Studies,一. 研究對象: N=11695年齡在35~45歲之間;無子宮切除術(shù)和

14、宮頸手術(shù)史;目前未懷孕;無骨盆放射治療史;沒有參加過普查的已有性活動的婦女.,材料和方法,材料和方法 - 2,二. 篩查方法1). HPV DNA自己采樣(HC-2)2). 薄層液基細(xì)胞學(xué)(Thinprep & Autocyte)3). HPV DNA直接檢測(HC-2)4). 肉眼觀察5). 組織熒光鏡檢法6). 光學(xué)或數(shù)字化陰道鏡檢查三. 組織學(xué)診斷作為金標(biāo)準(zhǔn),SPOCCS I 流程圖,研究對象（n=1

15、997)（簽署知情同意書）,,HPV自檢,病理檢測,SPOCCS II 流程圖,第一階段 I (n=9193)HPV自我取樣檢測（在村中）,,第二階段 (n=9034)臨床檢查,,醫(yī)生取樣放在UCM 進(jìn)行 HPV直接檢測,,AutoCyte細(xì)胞學(xué)InPath SBT,,肉眼觀察,,陰道鏡及活檢(N=3252),任何一項(+),所有檢測 (-),3-5 年后隨訪,,1 年內(nèi)隨訪,治療,,,#CIN I,≥CIN II,檢測的

16、材料和方法,樣品采用Digene 公司提供的第二代雜交捕獲技術(shù)檢測。 該技術(shù)是簡單而有效的技術(shù)。具有較高的體內(nèi)外試驗(yàn)可重復(fù)性。該技術(shù)可檢測13種高危和5種低危型HPV，包括 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, and 68 等。 試驗(yàn)以HPV DNA超過 1.0 pg/ml 為陽性。,HC-II 基本原理與實(shí)驗(yàn)步驟,原理是利用對抗體捕獲信號的放大和化學(xué)熒光信號的檢測

17、,DIGENE HPV檢測樣本采集器,HPV 檢測樣本采集方法,結(jié)果: 11,695 例參加對象的基本信息,HPV 感染與宮頸病理病變的關(guān)系,HPV與宮頸病變的比值比,SPOCCS-I 的HPV臨界值取1.0pg/ml SPOCCS-II的HPV臨界值取2.0pg/ml,HPV感染與宮頸病變的人群歸因危險度,**非條件 logistic回歸分析，與第一組比較差異有顯著性（調(diào)整年齡）,* 1例數(shù)據(jù)缺失,文化程度與HPV感染狀況,* 2

18、例數(shù)據(jù)缺失；四組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ?=12.73 p<0.05,山西省宮頸癌高發(fā)區(qū)HPV年齡別感染狀況,山西省宮頸癌高發(fā)區(qū)HPV年齡別持續(xù)感染狀況,,HPV持續(xù)感染的年齡別分布,*各年齡組之間無顯著差異 ? 2 =2.25, P=0.814,山西不同地區(qū)HPV感染狀況,評價的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué),篩查方法的評價(N=1997),篩查方法的評價 SPOCCS-II(N=8497),評價的金標(biāo)準(zhǔn)是病理學(xué),HPV檢測和液基細(xì)胞

19、學(xué)并聯(lián)組合篩查,結(jié) 論 (1),HPV的感染率 (26.7%)，持續(xù)感染率(12.9%)和子宮頸癌的患病率 (2400/100,000) 在這個地區(qū)非常高，宮頸癌的防治刻不容緩。 當(dāng)?shù)貗D女（參加率=70%）對子宮頸癌的篩查和預(yù)防十分歡迎。女性生殖道高危型HPV感染是當(dāng)?shù)貙m頸癌流行的主要危險因素HPV檢測和液基細(xì)胞學(xué)檢查是目前最有效的宮頸癌篩查手段；HPV由于其高敏感度和高重復(fù)性，可用于宮頸癌初篩；自我取樣供HPV檢測，簡

20、單而且經(jīng)濟(jì)，是一種較實(shí)用的宮頸癌初篩手段但采樣器需改進(jìn)；,,結(jié) 論(2),熒光分光鏡檢測法假陽性太高，不能區(qū)分宮頸細(xì)胞炎變和鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變及癌，目前不宜作為宮頸癌篩查方法應(yīng)用。宮頸癌的防治重點(diǎn)應(yīng)放在防止HPV感染、對HPV感染的篩查和密切監(jiān)測已感染高危型HPV的對象； 中國農(nóng)村婦女HPV高暴露風(fēng)險隊列已成功建立，提供了一個同時研究子宮頸癌病因、早診、和免疫化學(xué)預(yù)防的獨(dú)特現(xiàn)場。宮頸癌病因清楚，可以通過HPV疫苗來預(yù)防、篩查和隨訪

21、來早診早治，可完全治愈；是人類第一個可以完全根除的癌癥。,6. 成績與研究展望,已取得經(jīng)驗(yàn)和成績SPOCCS-I、II，EUROGIN進(jìn)一步深入研究展望- 更簡易的高危HPV 檢測- 推廣普及液基細(xì)胞學(xué)- 宮頸癌合理篩查方案的運(yùn)用- HPV疫苗預(yù)防接種,Qiao YL et al: The 4th International Multi-disciplinary Congress - Global challeng

22、e of cervical cancer prevention HPV and genital cancers., Paris, France, April 5-9, 2000.Eurogin International Award, Paris, France, April 2000.Belinson L, Qiao YL, et al: Int J of Gynecol Cancer 1999; 9:411-417.喬友林、

23、章文華、李凌等，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報. 2002;24(1):53-55.Belinson J, Pretorius R , Zhang WH, et al, Obstet Gynecol 2001 Sep;98(3):441-444.章文華、黃曼妮、李淑敏：中華腫瘤雜志 2002;24(6):570-572。Belinson J, Qiao YL, et al, Gynecological Oncology 2001 Nov.;

24、 83 (2):439-444.趙芳輝，李楠、馬俊飛等：中華流行病學(xué)雜志，2001;22(5):375-378. 潘秦鏡、李凌、喬友林等: 中華腫瘤雜志， 2001;23(4):309-312。 Pretorius RG, Belinson J, Zhang WH, et al, J Reprod Med 2001 Aug;46(8):724-8.楊玲、喬友林、李楠等：腫瘤防治研究 2001;28(4):253-255

25、.戎壽德、陳汶、吳令英等: 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志， 2002;36(1):41-43。Belinson J, Pan QJ, et al, Acta Cytologic 2002:46(3):470-474.,參考文獻(xiàn),正在進(jìn)行或準(zhǔn)備的研究項目,中國山西子宮頸癌HPV感染、飲食、遺傳、早診和化學(xué)預(yù)防的隊列研究。 (N=11,693). (美國國立衛(wèi)生研究院/國家癌癥研究所NCI/NIH # 263-MQ-218503).全球多中心宮

26、頸癌快速篩差技術(shù)與預(yù)防研究(START) (比爾. 蓋茨基金會資助項目, 2003-2007).HPV prevalence and vaccine trials in developing countries, potential WHO demo project (Dr. Silvia Franceschi et al, WHO),Sankaranarayanan, MD, IARC/WHO, FranceYou-Lin Qi

27、ao, MD, PhD, CICAMS/PUMC, Beijing, ChinaTom Wright, MD, Columbia University, New York, USASurendra Shastri, MD, Tata Memorial Hospital/Cancer Res. Inst., IndiaJosé Jeronimo, MD, Instituto de Enfermedades Neopl

28、25;sicas (INEN), PeruPaul Blumenthal, MD, MPH, JHPIEGO, Baltimore, USANamory Keita, MD, Université de Conakry, GuineaChris Meijer, MD, Professor of Pathology, Free University of AmsterdamLaura Koutsky, PhD, Univ

29、ersity of Washington, Seattle, USAJerry Belinson, MD, Preventative Oncology International, Cleveland, USANathalie Broutet, MD, PhD, WHO, Geneva, SwitzerlandMark Schiffman, MD, MPH, National Cancer Institute, NIH, USA

30、John Sellors, MD; MPH, PATH, Seattle, USA,Collaborators & Consultants,總結(jié),子宮頸癌的末日已經(jīng)開始到來！(NEJM:Nov.21, 2002;347)這將是人類通過多種方法來全面預(yù)防和根除的第一個惡性腫瘤。,通訊地址:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/清華大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所/腫瘤醫(yī)院郵政信箱2258, 北京100021電話: 010-6778-133