血管性癡呆診斷和治療北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院田金洲

1、血管性癡呆診斷和治療 Vascular dementia：diagnosis and treatment,田金洲醫(yī)學(xué)博士(中國(guó))/理學(xué)博士(英國(guó))/博士后(英國(guó))Jztian@hotmail.com北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,癡呆(Dementia)是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性臨床綜合征，其認(rèn)知損害的程度足以影響日常生活、社交或職業(yè)功能或與個(gè)人以前相比有顯著下降。,DSM-

2、Ⅳ癡呆標(biāo)準(zhǔn)包容性最大, ICD-10則最小。 在大量老年人中，13.7%被DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)鑒定為癡呆，3.4%被ICD-10標(biāo)準(zhǔn)鑒定為癡呆。,Erkinjuntti et al. 1997.,American Psychiatric Association. 1994.,什么是癡呆？,1 概述,癡呆的原因,《血管性癡呆》人民衛(wèi)生出版社2003；PP5~9,發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家癡呆發(fā)生比例,中國(guó)是癡呆患病人數(shù)最多且增長(zhǎng)速度最快的國(guó)家,我

3、國(guó)癡呆患病率將以336%比例增長(zhǎng)，到本世紀(jì)中葉，我國(guó)老年人口將增加到4億，癡呆患者也將超過(guò)2000萬(wàn)。據(jù)ADI預(yù)測(cè)，到2040年，中國(guó)及其西太平洋鄰國(guó)將有相當(dāng)于西歐3~4倍以上的癡呆患者。,亞洲國(guó)家癡呆患病率,ADI預(yù)測(cè)2040年我國(guó)癡呆患病率將以336%比例增長(zhǎng)，中國(guó)的癡呆病人數(shù)將等于世界發(fā)達(dá)國(guó)家癡呆數(shù)的總和（超過(guò)2000萬(wàn)），占世界癡呆人數(shù)的1/4。,目前世界上癡呆人數(shù)最大的7個(gè)國(guó)家是：中國(guó)(700萬(wàn))、歐盟(500萬(wàn))、美國(guó)(29

4、0萬(wàn))、印度(150萬(wàn))、日本(110萬(wàn))、俄羅斯(110萬(wàn))和印度尼西亞(100萬(wàn))。,Tian J. Dementia in an Asian Context in Cambridge Handbook on Age and Ageing, Cambridge University Press 2005;PP261~273. Zhang ZX et al., Dementia Subtypes in China. Arch Neu

5、rol. 2005;62:447-453,,血管性癡呆(Vascular dementia, VaD)：凡與血管性因素有關(guān)的癡呆，統(tǒng)稱為血管性癡呆，即由于腦血管疾病和心血管病變的原因，因缺血性腦組織缺氧和出血性腦損害所導(dǎo)致的認(rèn)知喪失較個(gè)人以前有顯著性下降，足以影響日常生活或工作能力。,什么是血管性癡呆？,《血管性癡呆》人民衛(wèi)生出版社2003；PP5~9,,,卒中后血管性癡呆◆ 25%-41% 卒中存活者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血管性癡呆,心源性血

6、管性癡呆◆ >40%接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者5年后有血管性認(rèn)知損害◆ 26% 住院和接受治療的充血性心力衰竭 (CHF) 有血管性認(rèn)知損害,2 危險(xiǎn)因素,人數(shù)百分比,100%,19.3%,71%,9.7%,64.3%,27.2%,8.4%,Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2004,4 Died18 Lost,5 Died5 Lost,9.7

7、%,59.0%,31.3%,卒中后一年仍有68.7%的患者存在認(rèn)知障礙,卒中后認(rèn)知功能損害發(fā)生率明顯增高,有或無(wú)卒中史的老年人中，癡呆的發(fā)生率（%）,Dement Geriatr Cogn Disord. 2007.,卒中使癡呆的發(fā)生提早了10年/7930例61歲以上人,有卒中史-癡呆,無(wú)卒中史-癡呆,,,,,腔隙性腦梗死,1-2個(gè)腔隙性梗死灶即可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加20倍,JAMA. 1997 Mar 12;277(10):813-817,

8、癡呆,OR 20.7,(OR 20.7, 95% CI 1.5-288.0),《JAMA》Nun研究,短暫性腦缺血發(fā)作(TIA),44%的TIA患者彌散加權(quán)成像(DWI)在早期可顯示梗死灶,Neurology. 2004 Feb 10;62(3):376-80; 中國(guó)全科醫(yī)學(xué). 2001: 4(3): 185-186,《Neurology》,國(guó)內(nèi)研究,TIA患者智能障礙的發(fā)生率為23%TIA患者記憶障礙的發(fā)生率為54%,3 病理特

9、征,,MCA易損斑塊(狹窄)致腦梗塞,栓塞＋低血流動(dòng)力學(xué),這是大腦中動(dòng)脈（MCA）重度狹窄的影像，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的右側(cè)肢體的癱瘓加語(yǔ)言功能障礙 。從影像學(xué)檢查可以看到有一些散發(fā)病灶，在穿支動(dòng)脈也有高信號(hào)改變，這同樣提示有栓塞和低血流動(dòng)力學(xué)改變。有這樣影像學(xué)表現(xiàn)的病人也需要高度重視其血管性認(rèn)知功能損害。,,腦出血,腔隙狀態(tài),腔隙性梗死和白質(zhì)疏松,白質(zhì)損傷,白質(zhì)疏松 (Leukoaraiosis),1,2,3,Fazekas評(píng)分,在

10、卒中的臨床診治中，我們常常需要借助CT、核磁等影像學(xué)檢查方法，那么哪些影像學(xué)表現(xiàn)是我們需要高度重視其認(rèn)知功能的呢？白質(zhì)疏松與血管性癡呆的關(guān)系非常密切。這是磁共振成像上，用Fazekas評(píng)分來(lái)描述白質(zhì)疏松的程度，1分為輕度，2分為中度，3分為重度。對(duì)白質(zhì)疏松的病人，我們就要高度警惕他們可能有血管性癡呆。,,,腦動(dòng)脈粥樣硬化,,卒中引起認(rèn)知損害的多重機(jī)制,盲人摸象？,4 發(fā)病機(jī)理,腦血管與神經(jīng)元,營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),唇亡齒寒,Chin J Stro

11、ke. 006;1(10),幕上大血管閉塞時(shí)丟失的神經(jīng)結(jié)構(gòu),卒中引起認(rèn)知損害的可能機(jī)制,卒中,,缺血缺氧,,,,興奮性神經(jīng)毒作用,氧自由基損傷,細(xì)胞凋亡,,腦組織損傷,壞死、軟化,慢性缺血致白質(zhì)損傷,認(rèn)知障礙,,卒中患者認(rèn)知功能的下降與腦出血、腦梗死引起的腦組織損傷關(guān)系密切,組織功能丟失和損傷,軸突運(yùn)輸受損,信息傳遞損害,大血管疾病,關(guān)鍵部位的皮層梗塞,額葉,角回,,,,失語(yǔ)、失用 去抑制、淡漠,記憶減退,結(jié)構(gòu)能力減退,皮質(zhì)型癡

12、呆,頂葉,,失讀、失寫,海馬、前腦底部,,,,,,,大面積皮質(zhì)－皮質(zhì)下病變,小血管疾病,,關(guān)鍵部位的皮質(zhì)下梗塞,破壞特異性的額葉－皮質(zhì)下通路或者丘腦與皮質(zhì)間的非特異性聯(lián)系,丘腦, 尾狀核, 內(nèi)囊,,,人格改變,注意力減退,淡漠,執(zhí)行功能障礙,皮質(zhì)下癡呆,,,,,,皮質(zhì)下小血管疾病,,癡呆的診斷方法,1 診斷癡呆,3 鑒別原因,? 神經(jīng)精神系統(tǒng)檢查,? 基本的實(shí)驗(yàn)室檢查,? 神經(jīng)影像學(xué)檢查,? 神經(jīng)心理學(xué)檢查,? 病史與臨床

13、表現(xiàn),2 確認(rèn)程度,4 亞型分類,5 診斷,急性期，階梯樣加重,◆ 有卒中史，癥狀突然出現(xiàn)，階梯樣加重,◆無(wú)卒中史，癥狀隱襲起病，逐漸進(jìn)展,皮質(zhì)性,皮質(zhì)下,血管性癡呆,,? 病史與臨床表現(xiàn),臨床癥狀(ABC),記憶和認(rèn)知損害 ◆ 記憶喪失并非總是顯著的特征◆ 認(rèn)知損害是斑片狀的,執(zhí)行功能障礙◆ 執(zhí)行功能障礙是顯著的特征◆ 執(zhí)行功能障礙與降低的日常生活能力有關(guān), 如處理財(cái)務(wù)、使用電話、下棋,◆ 常有神經(jīng)功能缺損體征,◆常無(wú)

14、神經(jīng)功能缺損體征,? 神經(jīng)精神系統(tǒng)檢查,皮質(zhì)性,皮質(zhì)下,血管性癡呆,,,? 神經(jīng)影像學(xué)檢查,皮質(zhì)性,皮質(zhì)下,血管性癡呆,,篩選病例,認(rèn)知功能(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查,MMSE),精神行為(神經(jīng)精神調(diào)查,NPI；AD行為量表,BEHAV-AD),日常生活能力(ADL:工具性,IADL; 軀體性,PSM),判定程度,MMSE；臨床癡呆評(píng)定,CDR；總體衰退量表,GDS,? 神經(jīng)心理學(xué)檢查,除外病例,抑郁癥量表(哈密頓抑郁量表,HDS),簡(jiǎn)易

15、精神狀態(tài)檢查(MMSE, 1975),,日常生活能力量表(ADL,1969),敏感性：83.5%，特異性：89.1%,神經(jīng)精神調(diào)查量表(NPI,1994),頻率/嚴(yán)重度/痛苦指數(shù)：12項(xiàng) 總分(頻率X嚴(yán)重度)：144分,癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷癡呆,DSM-IV癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),確認(rèn)程度,簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE,1999),1. 癡呆。認(rèn)知功能較以往減退，表現(xiàn)為記憶損害和1項(xiàng)及以上認(rèn)知領(lǐng)域損害（定向、注意力、語(yǔ)言、視空間能力、執(zhí)行功

16、能、運(yùn)動(dòng)控制）。這些功能缺損足以影響日常生活，而不單純由卒中所致的軀體障礙引起。 除外癡呆的其他原因如AD。 2. 腦血管病。 神經(jīng)病學(xué)檢查：有局灶性體征如偏癱、中樞性面癱、病理征、感覺缺失、偏盲、構(gòu)音障礙等，與卒中一致（不管有無(wú)卒中史）；腦影像學(xué)檢查：有相關(guān)腦血管病證據(jù)，包括多發(fā)性大血管卒中或單個(gè)的戰(zhàn)略性區(qū)域內(nèi)梗塞（角回、丘腦、前腦基底部、前腦動(dòng)脈和后腦動(dòng)脈的供血區(qū)域等），多發(fā)性基底神經(jīng)節(jié)和白質(zhì)內(nèi)的腔隙性病灶，以及廣泛腦室周圍缺血

17、性白質(zhì)損害；或上述病變共存。3. 兩者必須有相關(guān)性。至少有下列一項(xiàng)或兩項(xiàng)：①癡呆發(fā)生在明確的卒中后3個(gè)月內(nèi)；②突發(fā)的認(rèn)知功能衰退，或波動(dòng)樣、階梯樣進(jìn)展的認(rèn)知功能缺損。,血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn),鑒別原因,很可能的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn),(NINDS-AIREN, 1993),與很可能的VaD一致的臨床特征,1. 早期的步態(tài)不穩(wěn)（小步態(tài)、共濟(jì)失調(diào)，或帕金森步態(tài)）； 2. 有不穩(wěn)定的、頻發(fā)的、原因不明的跌倒情況；3. 早期有不能用泌尿系統(tǒng)解釋的尿

18、頻、尿急和其他尿路癥狀；4. 假性球麻痹；5. 人格改變、情感淡漠、抑郁、情感失控，其他皮質(zhì)下缺損如精神運(yùn)動(dòng)遲緩和執(zhí)行功能異常。,排除VaD診斷的特征,1. 早期表現(xiàn)為記憶缺損，漸進(jìn)加重，同時(shí)伴其他認(rèn)知功能的損害如語(yǔ)言（經(jīng)皮層的感覺性失玉）、運(yùn)動(dòng)技巧（失用）、感知覺（失認(rèn)）方面的損害，且沒(méi)有相關(guān)的腦影像學(xué)檢查的局灶性損害； 2. 除認(rèn)知功能損害外，沒(méi)有局灶性神經(jīng)體征；3. 腦CT或MRI上無(wú)血管性病灶。,基于NINDS-AIRE

19、N標(biāo)準(zhǔn)的臨床診斷學(xué)分類 (Roman et al., 1993),疾病亞型：(1)多發(fā)梗塞性癡呆（MID）(2)戰(zhàn)略性部位的單個(gè)梗塞（SPSI ）(3)低灌注性癡呆（低氧低缺血性腦病、不完全性白質(zhì)梗塞, Hypoperfusion dementia）(4)出血性癡呆（硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔、大腦,Hemorrhagic dementia）(5)小血管性癡呆（

20、SAE, CADASIL,Lacunar state）(6)其他機(jī)制的血管性癡呆（如VaD混合AD,CAA）診斷分級(jí)：(1)很可能的血管性癡呆（probable VaD） 癡呆、腦血管病證據(jù)、兩種疾病診斷具有相關(guān)性（癡呆發(fā)生在明確的卒中后3個(gè)月內(nèi)；突發(fā)的認(rèn)知功能衰退或波動(dòng)樣、階梯樣進(jìn)展的認(rèn)知功能缺損）(2)可能的血管性癡呆（possible VaD） 存在癡呆并有局灶性神經(jīng)體征，但沒(méi)有腦影像學(xué)檢查的腦血管病發(fā)現(xiàn)；

21、或癡呆和卒中之間缺乏明顯的短暫聯(lián)系；或雖有腦血管病存在，但緩慢起病，病程特征不符（沒(méi)有平臺(tái)期及改善期）(3)肯定的血管性癡呆（definite VaD） 臨床上符合很可能的VaD；組織病理學(xué)證實(shí)VaD；沒(méi)有超過(guò)年齡限數(shù)的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑；沒(méi)有引起癡呆的其他臨床和病例疾病,亞型分類,Cornell癡呆中的抑郁癥量表>=8 分,,抑郁性假性癡呆與癡呆的鑒別,癡呆與抑郁癥的鑒別,6 鑒別診斷,鑒別抑郁癥：漢密爾頓抑郁量

22、表(HAMD,1960),診斷分界值：10~11分；最高分：52分/17項(xiàng)；≥12分為抑郁,,譫妄與癡呆的鑒別,癡呆與譫妄的鑒別,VaD與AD的臨床鑒別,阿爾茨海默病,皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病,阿爾茨海默病伴腦血管病,,治療策略,7 治療,控制危險(xiǎn)因素,人口學(xué)因素,,年齡、性別、家族史等,遺傳學(xué)因素,,載脂蛋白E 4、早老素1、早老素2、tau蛋白、β淀粉樣肽前體及Notch3基因等,可干預(yù)因素,不可干預(yù)因素,,促智類藥物,膽堿酯酶抑制劑

23、: 多奈哌齊(Donepezil-ChEI) 5~10mg /d 加蘭他敏(Galantamine-ChEI) 15~45mg/d 利伐斯的明(Rivastigmine-ChEI)6~12mg/d 石杉?jí)A甲(Huperzine A)0.4~0.6mg/d谷氨酸受體拮抗劑:美金

24、剛(Memantine) 10~20mg/d抗氧化劑: 司來(lái)吉蘭(Selegiline HCI)5~10mg/d腦代謝賦活劑： 尼麥角林(Nicergoline) 30~60mg/d 吡啦西坦(Piracetam) 1200~4800mg/d鈣拮抗劑： 尼膜地平(Nimodipine) 90~120mg/d抗缺氧類： 都可喜

25、( Duxil)1~2片/d,興奮性氨基酸拮抗劑,具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù),膽堿酯酶抑制劑,鈣拮抗劑,臨床常用藥物（暫無(wú)充分循證醫(yī)學(xué)支持）,麥角堿類,抗氧化劑,雌激素替代療法,,多奈哌齊,卡巴拉汀,加蘭他敏,美金剛,尼莫地平,他汀類藥物,非甾體抗炎藥,,中藥,,特異性療法,,非特異性療法,VaD神經(jīng)遞質(zhì)失衡與治療策略,人們已經(jīng)研究過(guò)兩種神經(jīng)遞質(zhì):乙酰膽堿 乙酰膽堿水平異常降低 —這是應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)

26、谷氨酸 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的水平異常升高 —這是應(yīng)用NMDA受體拮抗劑的基礎(chǔ),膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊 (安理申) — 1997 重酒石酸卡巴拉汀 (艾斯能) — 1998 加蘭他敏 (Reminyl) — 2000谷氨酸受體拮抗劑美金剛 (Ebixa易倍申) — 20062002年、2003年在歐洲、美國(guó)陸續(xù)上市；迄今已在60個(gè)國(guó)家上市并使用唯一被批準(zhǔn)治療-中度至重度AD,證據(jù)顯示：VaD患

27、者有類似于AD的膽堿能損傷↓ 乙酰膽堿合成 ↓ 腦脊液中乙酰膽堿水平,VaD腦內(nèi)乙酰膽堿丟失的證據(jù),◆ 膽堿酯酶抑制劑對(duì)AD有效◆ 膽堿酯酶抑制劑對(duì)VaD同樣有效,,多奈哌齊治療VaD患者 IADL積分,多奈哌齊治療VaD患者 ADAS-cog積分,加蘭他敏3個(gè)劑量治療VaD患者5 個(gè)月療效比較,0.0*,-0.1*,2.3,2.0,NPI,-1.5 ?,-0.7,-3.2,-3.8,ADC

28、S/ADL,-1.4?,-1.4? ¶,+0.4,+1.7,ADAS-cog,3(1.1),3(1.1),1(0.7),4(1.4),Death,64 ?,66? §,53,49,CIBI-plus,Galantamine24mg/d (n=253),Galantamine16mg/d (n=253),Galantamine8mg/d (n=126),Placebo(n=255),,,,,,,,,,,,,,,

29、*P<0.05; ? p<0.01; ? p<0.001 vs placebo, §p<0.05; ¶ p<0.01 vs galantamine 8 mg/day group.,谷氨酸的作用,谷氨酸腦中含量最多的興奮性神經(jīng)遞質(zhì) (70%神經(jīng)元表達(dá)谷氨酸受體)，所有細(xì)胞都含有谷氨酸快速興奮性神經(jīng)遞質(zhì)激活NMDA、AMPA受體突觸可塑性長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）學(xué)習(xí)記憶形成谷氨酸參與腦

30、的智能活動(dòng)如記憶和認(rèn)知但過(guò)度激活引起神經(jīng)毒性:,谷氨酸系統(tǒng), 尤其是NMDA受體的過(guò)度激活,興奮毒性神經(jīng)元死亡,,突觸可塑性受損引起認(rèn)知功能下降,,認(rèn)知方面的療效 ADAS-Cog 評(píng)分比較,M300/M500療效總結(jié),美金剛可以顯著改善VaD患者的認(rèn)知功能兩個(gè)獨(dú)立的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果一致美金剛有很好的耐受性,尼莫地平延緩認(rèn)知功能下降44%,**,MMSE評(píng)分惡化至少3分的患者（%）,P<0.01,尼莫地平延緩總體衰退

31、評(píng)分下降46%,GDS下降患者所占的百分率（%）,**,尼莫地平延緩認(rèn)知功能下降,P<0.01,尼膜地平治療VaD患者的神經(jīng)心理、機(jī)能、運(yùn)動(dòng)和抑郁量表積分 (90mg/day),*ANOVA. ?ANCOVA. ITT (趨向性分析) and worst rank analyses. ITT indicates intention-to-treat analysis (last observation carried forwa