藥用高分子化合物

1、概 述,高分子化合物定 義：以相對(duì)分子質(zhì)量區(qū)分，相對(duì)分子質(zhì)量1萬的稱為高分子化合物。相對(duì)分子質(zhì)量在1千～1萬之間的，稱為中等分子化合物。,概 述,聚合物及聚合度聚合物高分子化合物通常用若干個(gè)可重復(fù)單元組成。如：葡聚糖高聚物：n的增減，不影響其物理性質(zhì)；低聚物：n的增減，其物理性質(zhì)有顯著變化。高聚物與低聚物統(tǒng)稱為高分子聚合物Polymer.,概 述,藥用高分子化合物定 義：系指在藥物制備過程中，根據(jù)功能高分子聚

2、合物的理化特性，分別用于藥物的稀釋劑、粘合劑、包埋材料、微型膠囊、包衣或內(nèi)外包裝材料等，其本身不具有藥理活性，只是在制劑成型過程中，起著不可缺少的輔助或強(qiáng)化作用。分 類：天然高分子與合成高分子。,概 述,藥用高分子化合物的發(fā)展早在東漢，張仲景在《傷寒論》和《金匱要略》記載了采用動(dòng)物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子為多種制劑的賦形劑，并且至今仍然沿用。近一個(gè)世紀(jì)來，大量的低分子藥物為推動(dòng)全球醫(yī)療事業(yè)起了巨大的作用。但……1.在生物

3、體內(nèi)代謝速度快，半衰期短，易排泄；2.進(jìn)入體內(nèi)指定的部位也缺乏選擇性，這也是給藥量增多、療效較低的原因之一。,概 述,藥用高分子的特點(diǎn)1.低毒：與生物體的相容性好，停留時(shí)間長；2.高效：通過與藥物發(fā)生結(jié)合或聚合的方式，提高藥物的活性；3.緩釋：調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，達(dá)到降低毒性和副作用的目的；4.定向：進(jìn)入機(jī)體后，可有效達(dá)到癥患部位。,因此以合成高分子藥物補(bǔ)充或取代傳統(tǒng)的低分子藥物，已成為藥物學(xué)發(fā)展的重要方向之一。,概 述,

4、藥用高分子化合物應(yīng)具備：1.低毒：本身及分解產(chǎn)物應(yīng)無毒，不會(huì)引起炎癥和組織變異反應(yīng)，沒有致癌性；2.生物相容性：進(jìn)入血液系統(tǒng)不會(huì)引起血栓；3.具有水溶性或親水性：能增加難溶性藥物溶解度；4.靶向性：能有效地到達(dá)病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度；5.無蓄積性：聚合物主鏈必須是易分解的，才能排出人體或被人體所吸收。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物淀 粉,直鏈淀粉,支鏈淀粉,分子量3.2萬～16萬,分子量1千萬

5、～2億,不溶于水、乙醇、乙醚，但吸濕性極強(qiáng)；可作為稀釋劑、崩解劑、粘合劑，助流劑等。,α－1，4苷鍵,α－1，4苷鍵,α－1，6苷鍵,第一節(jié) 藥用高分子化合物,1.淀粉及其衍生物羧甲基淀粉鈉,水溶性較淀粉增強(qiáng)，在乙醇中溶解度為2%.,因此膨脹性大大提升，作為崩解劑，比淀粉迅速。,能在水中形成凝膠，干擾藥物溶出。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物纖維素,β－1，4苷鍵,主要來自于棉纖維，少數(shù)來自木材。,為長鍵線型高

6、分子化合物，分子量在18萬～2億。,具有一定吸濕性，可作為片劑的填充劑、粘合劑、崩解劑等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物微晶纖維素纖維素經(jīng)酸或堿處理，相對(duì)分子量約為3.6萬，平均粒徑<100µm；具有較強(qiáng)的吸附能力，可吸收2～3倍水，1～1.5倍油，因此膨脹性能較強(qiáng)；不溶于水，因此不能形成凝膠，不干擾藥物的溶出，可作為優(yōu)良的崩解劑。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物醋酸纖維素

7、類CAP,可溶于丙酮與甲基乙基酮及醚醇混合液。,在pH為6.0以下不能溶解；在6.0以上可以溶解。,故在胃酸中不被破壞。,可作為腸溶性制劑的包衣材料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,2.纖維素及其衍生物羧甲基纖維素鈉CMC-Na,在水中可溶，但在有機(jī)溶劑中幾乎不溶。,可作為助懸劑、增稠劑與穩(wěn)定劑，也可作為片劑的粘合劑。,其黏性受pH值影響較大。pH值為6～8時(shí)，黏性最大。,可溶于水，能形成凝膠，影響藥物溶出。,第一節(jié) 藥用高分子化合物

8、,2.纖維素及其衍生物羥丙基纖維素HPC,廣泛應(yīng)用的是低取代的纖維素L-HPC，取代基含量在7～12%。,系纖維素被羥丙基取代而成，水與有機(jī)溶劑均不溶解。,具有溶膨性，隨著取代度的增加，膨脹度增加。1%溶膨性達(dá)500%；15%能達(dá)到720%.,是片劑良好的崩解劑，適合黏性強(qiáng)物料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,3.明 膠主要由動(dòng)物的皮革或骨骼經(jīng)過處理獲得。按來源可分為皮膠和骨膠；按處理方式可分為酸法（A）與堿法（B）明膠。主要由

9、氨基酸組成，其中甘氨酸＋丙氨酸＋脯氨酸＋羥基脯氨酸占總量的近70%.可作為硬膠囊、軟膠囊等的材料及包衣的隔離層等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,4.甲殼質(zhì)和脫乙酰甲殼質(zhì),甲殼質(zhì),殼多糖,不溶于水與有機(jī)溶劑,溶于有機(jī)溶劑，與鹽酸、乙酸等結(jié)合可溶于水形成凝膠。,主要從蝦、蟹等外殼中提取得到。,可作為控釋制劑的賦形劑、微囊和微球的囊材、植入劑的載體材料等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,4.甲殼質(zhì)和脫乙酰甲殼質(zhì)在自然界中，是除了纖維素外第二

10、大資源，有α、β、γ三種晶型，以α型最多最穩(wěn)定；是自然界唯一帶陽離子的天然活性多糖，被譽(yù)為除糖類、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、礦物質(zhì)之外的人體第六生命要素；在日本被確定為唯一可以宣傳療效的保健食品，可抑制癌癥、肝病、糖尿病，降低膽固醇，增強(qiáng)人體免疫力，防止老化等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,5. 丙烯酸樹脂,是一種安全無毒的藥用高分子化合物，主要用作片劑、微丸等薄膜包衣材料。,在胃酸中可以溶解，對(duì)藥物的溶出影響較小?？勺鳛楸∧ぐ虏牧希?/p>

11、起到防潮、避光、掩色和掩味等作用；,在胃酸中可以不溶解。用于受胃酸破壞或胃刺激性較大藥物的包衣；,在胃酸和腸液中均不溶解。主要用于藥物釋放速度。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,6.卡波姆,由丙烯酸與丙烯基蔗糖共聚而成。,在水中不溶，但可溶脹。當(dāng)在水溶液中加入堿時(shí)可溶解，形成凝膠。,在很低的用量下(常規(guī)用量0.25～0.5%)就能產(chǎn)生高效的增稠作用，從而制備出很寬粘度范圍和不同流變性的乳液、凝膠、透皮及生物黏附制劑。,口服無毒，對(duì)皮膚無刺激

12、性。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,7.聚乙烯醇 PVA,PVA17－88,,17：17×100的聚合度,,88：醇解度（醇解后羥基占的比例）。,醇解度在87～89%的在水中易溶；,聚合度越高，溶液表現(xiàn)出的更強(qiáng)的黏性。,可用于水溶性成膜（膜劑）材料及增溶劑、增稠劑等。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,8.聚乙烯吡咯烷酮PVP,亦稱聚維酮Povidone,相對(duì)分子量在1萬～70萬,易溶于水，極易溶于乙醇、甘油、丙二醇等。,由于親水性極

13、強(qiáng)，適合作為固體分散體的載體材料，促進(jìn)難溶藥物的溶解和吸收。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,聚乙二醇 PEG,常見規(guī)格PEG200、PEG400、PEG1000、PEG2000、PEG4000和PEG6000等。,隨著分子量的增大，由液體過度到半固體至固體，水溶性也逐漸降低。,在制劑中應(yīng)用非常廣泛，甚至可以部分替代水作為注射的溶媒。常作為助懸、增稠、增溶劑，也可作為栓劑、軟膏劑、固體分散體的材料。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,10.泊絡(luò)沙

14、姆Poloxamer,Poloxamer188,18：18×100為聚氧丙烯段分子量,8：聚氧乙烯段分子質(zhì)量占總數(shù)的80%，并表示為固體，5以下為液體。,具有較強(qiáng)的乳化能力，且毒性小，可作為靜脈注射的乳化劑。,注：可與水形成水合物，但加熱可破壞（曇點(diǎn)）。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,11.右旋糖酐（血漿代用液）,為葡萄糖的聚合物。,是腸膜狀明串珠菌等產(chǎn)生的胞外多糖。,不同分子量的右旋糖苷在臨床上有多種用途，如作為血漿代用品、疏

15、通微血管、防治血栓等。,中級(jí)分子質(zhì)量4.5萬～7.0萬；低級(jí)的2.5萬～4.5萬；最低級(jí)的1萬～2.5萬。相對(duì)分子質(zhì)量越大排泄越慢。,第一節(jié) 藥用高分子化合物,12.聚維酮-碘（PVP-I）,系將聚乙烯吡咯烷酮與碘以固體研磨，或者在溶液中反應(yīng)而得。,也稱絡(luò)合碘；,能將碘在水中的溶解度由0.03%提升至20%以上，并且在溶液中緩慢釋放，減少了碘的刺激性。,能破壞細(xì)菌的芽孢，廣泛用于外科手術(shù)，預(yù)防手術(shù)后感染及燙傷、潰瘍、口腔炎、陰道炎等。

16、,第一節(jié) 藥用高分子化合物,13.聚合型青霉素,水溶性大大提高。,其抗菌能力可提高30～40倍。且原料需每6h注射1次，而聚合型青霉素只需每周注射1次。,長效青霉素,第二節(jié) 高分子平均相對(duì)分子質(zhì)量,高分子的首尾結(jié)構(gòu)與鏈節(jié)的差異相對(duì)于幾百個(gè)以上的聚合度而言，可忽略不計(jì)。,第三節(jié) 高分子溶液的熱力學(xué),高分子溶液P247高分子的溶解比低分子更困難和復(fù)雜。與其說高分子進(jìn)入溶液，更準(zhǔn)確的為溶劑分子進(jìn)入高分子內(nèi)部。分為：溶脹與溶解兩個(gè)階段

17、；溶脹：溶劑分子慢慢進(jìn)入卷曲成團(tuán)的高分子化合物分子鏈空隙中去，導(dǎo)致高分子化合物舒展開來，體積成倍甚至數(shù)十倍的增長；溶解：無限的溶脹。,第三節(jié) 高分子溶液的熱力學(xué),高分子溶液溶解階段不少高分子化合物與水分子有很強(qiáng)的親和力，分子周圍形成一層水合膜，這是高分子化合物溶液具有穩(wěn)定性的主要原因。這與混懸劑、乳劑等有明顯區(qū)別，屬于熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定體系。往往也稱該體系為凝膠劑或膠體。,第四節(jié) 高分子溶液的性質(zhì),一、高分子溶液動(dòng)力

18、性質(zhì)P254低分子溶液特點(diǎn)分子間距小，分子間可發(fā)生運(yùn)動(dòng)。高分子溶液在溶液中不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)。但仍符合Fick擴(kuò)散定律。,第四節(jié) 高分子溶液的性質(zhì),二、高分子電解質(zhì)溶液的電學(xué)性質(zhì)P2611.長鏈電荷密度高；2.在溶液中高度水化；3.兩性高分子電解質(zhì)具有等電點(diǎn)；4.在外加電場作用下，發(fā)生電泳現(xiàn)象.,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,一、凝膠的特性與分類P2791.凝膠的特性在適當(dāng)條件下，高分子溶液中分子相互聯(lián)結(jié)稱為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

19、，使溶劑充滿網(wǎng)絡(luò)之中，溶液失去流動(dòng)性的半固體狀態(tài)。處于這種狀態(tài)的物質(zhì)稱為凝膠；形成凝膠化的過程稱為膠凝.凝膠無流動(dòng)性，有彈性，具有屈服值。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,一、凝膠的特性與分類分 類,由柔性的線性大分子物質(zhì)形成。 此類凝膠經(jīng)脫液干燥后形成干膠，吸收液體后又能恢復(fù)原狀。此過程是可逆的，故又稱為可逆凝膠。,由剛性的無機(jī)粒子形成。 　　在吸收或釋出液體時(shí)自身體積變化很小，顯示出剛性。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形

20、成的方法1.改變溫度法在熱水中加熱溶解，冷卻時(shí)高分子的溶解度降低，分子間聯(lián)結(jié)而形成凝膠。適合于大多數(shù)高分子化合物。對(duì)于部分凝膠，當(dāng)溫度升高時(shí)，高分子化合物溶解度升高，凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻肿尤芤?，此時(shí)的溫度為溶膠化溫度。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法2.轉(zhuǎn)化溶劑法在膠體水溶液中，加入弱劑型的有機(jī)溶劑（如乙醇），由于高分子化合物的溶解度降低，析出而凝膠。固體酒精的制備：,配 方：75g水120g酒精90g硬脂酸

21、20g氫氧化鈉,A.加入酒精和硬脂酸，水浴加熱溶解；B.氫氧化鈉加水溶解，也在水浴上加熱；C.當(dāng)溫度到60℃左右時(shí)，A＋B混合，并不斷攪拌；D.趁熱將混合液倒入鐵盒子里，冷卻就是固體酒精。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法3.加入電解質(zhì)法原理：大量電解質(zhì)破壞膠凝，形成鹽析。影響鹽析的主要是負(fù)離子：,,,有利于凝膠,不有利于凝膠,,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,二、凝膠形成的方法4.化學(xué)反應(yīng)法一些大分子溶液（特別

22、是蛋白質(zhì)），在加熱的條件下，由球形分子變?yōu)槔w維狀分子，形成凝膠。雞蛋清蛋白質(zhì)用于藥液的澄清。例：百年樂口服液的澄清工藝。,第七節(jié) 高分子化合物凝膠,凝膠的性質(zhì)1.觸變性2.離漿作用3.膨脹作用,凝 膠,搖 動(dòng),靜 置,溶 膠（等溫）,凝膠老化的表現(xiàn)，也稱為脫水收縮。,凝膠在受熱過程中，吸收更多的溶液或其蒸氣，使自身質(zhì)量、體積增加。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑P289,,,,第八節(jié) 高分子聚合

23、物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑緩釋給藥（Sustained-release DDS）指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥物作用時(shí)間的制劑;控釋給藥（Controlled-release DDS）指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)以預(yù)期的速度釋放，使血藥濃度恒定地維持在有效濃度范圍的制劑;,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑緩控釋材料（高分子聚合物）的分類1.惰性無毒的聚合物口服不吸收，從糞便中排出

24、，適合水溶性藥物；2.親水性的聚合物遇水膨脹并形成凝膠，藥物緩慢透過凝膠層而釋放。3.溶解性的聚合物生物可降解，藥物的溶出速度取決于材料的用量和降解速度。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,一、緩控釋制劑滲透泵片,甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯等。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,二、生物黏附制劑由于具有生物黏附性的聚合物與藥物制成。常用材料有：聚羧乙烯（卡波姆）、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等

25、。特點(diǎn)：能在消化液中形成高黏性。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,二、生物黏附制劑口服胃腸道黏膜黏附片,難溶性藥物往往由于吸收不完全而大量從糞便中排出。,常利用一些材料的高黏性（如卡波姆）黏附在消化道上。藥物隨材料的溶解或分解而緩慢釋放。,要求材料：不易被消化道溶解吸收；能黏附于生物膜上，但不吸附藥物。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,三、定向或靶向制劑分 類：,按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式,按作用細(xì)胞部位,第八節(jié) 高分子

26、聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,三、定向或靶向制劑被動(dòng)靶向：主要靠機(jī)體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)識(shí)別而發(fā)揮作用。通常藥物粒徑在2.5nm～10µm時(shí)，大部分積聚于單核巨噬細(xì)胞；人體的最小毛細(xì)血管直徑約為7µm，大多集中在肺；>7μm，通常被肺血管機(jī)械地截留；<7μm，通常被肝、脾的單核巨噬細(xì)胞攝??；粒徑<10nm時(shí)，則緩慢積聚于骨髓。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,“奧美定”毒性事件聚丙烯酰

27、胺水凝膠在胃腸道中不溶解也不崩解?？勺鳛槠瑒⑽⑼璧缺∧ぐ虏牧?。1997年，作為進(jìn)口的人體軟組織填充材料被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)使用，商品名為“奧美定”，主要用于注射隆胸等美容手術(shù)。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)聚丙烯酰胺能代謝出丙烯酰胺。相比口服，注射的消除速度更緩慢；根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，丙烯酰胺導(dǎo)致的最嚴(yán)重的毒性是致癌性，提示其對(duì)人體存在傷害。至2006年4月禁止使用，全國有近30萬人使用了該產(chǎn)品。,第八節(jié) 高分子聚合物在藥物制劑中的應(yīng)用,美國杜邦“