第10章-抗膽堿藥物

1、抗膽堿藥,Anticholinergic Agents,抗膽堿藥,抗膽堿藥通過抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，及阻斷乙酰膽堿同受體的作用，來治療膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)。目前臨床使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑（cholinoceptor antagonists）。從而干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能。它并不抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放。,抗膽堿藥,根據(jù)藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇

2、性的不同，抗膽堿藥可分為：M受體拮抗劑N受體拮抗劑N1受體拮抗劑N2受體拮抗劑,M膽堿受體拮抗劑,M受體拮抗劑（muscarinic antagonists）能阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的膽堿受體，產(chǎn)生擴大瞳孔，加快心率，抑制腺體分泌，松馳平滑肌等效應。臨床上主要用于解痙，也可散瞳，擴張支氣管。臨床最早使用的M受體拮抗劑是以阿托品為代表的顛茄生物堿。對阿托品的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化也得到了大量合成抗膽堿藥。,M膽堿受體拮抗

3、劑,按結(jié)構(gòu)可分為：顛茄生物堿類M膽堿受體拮抗劑：以阿托品為代表合成類M膽堿受體拮抗劑：對阿托品的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化,一、 顛茄生物堿類抗膽堿藥Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents,顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物堿，具有對M受體阻斷作用。在臨床上使用的主要有阿托品（Atropine）、東莨菪堿（Scopolamine）、山莨菪堿（A

4、nisodamine）和樟柳堿（Anisodine）等。,,,,硫酸阿托品（Atropine Sulfate）,阿托品是茄科植物中普遍存在的生物堿—（－）莨菪堿的外消旋體，現(xiàn)已采用全合成法制備，臨床用其硫酸鹽，主要用于治療各種內(nèi)臟絞痛和散瞳等。對有機磷酸酯的中毒可以迅速解救。,,雖然天然存在的（－）-莨菪堿的抗毒蕈堿樣作用比外消旋的阿托品強2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~10倍，所以供臨床使用的為阿托品。本品是選擇性的M

5、受體阻斷劑，但對M1和M2受體缺乏選擇性。具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多。,溴甲阿托品Atropine Methobromide,又名胃瘍平（Tropin），為阿托品的N-甲基溴化物。其作用與阿托品相似，因其化學結(jié)構(gòu)屬季銨鹽結(jié)構(gòu)，不易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎沒有影響。用于治療胃及十二指腸潰瘍，胃酸過多，胃炎等。,異丙托溴銨Ipratropium Bromide,又名異丙基阿托品

6、，為阿托品的N-異丙基溴化物，具有較強的松馳支氣管平滑肌作用，用于治療支氣管哮喘。,噻托溴銨Atropine Methobromide,是一種新型的吸入型長效支氣管擴張劑，治療慢性阻塞性呼吸道疾病療效顯著；2002年在國外上市，為阿托品的類似物；與異丙托溴銨分子相比因其分子α位空間位阻較大而部分影響藥物與受體的結(jié)合，因而選擇性好，作用時間持久，不良反應輕微。,東莨菪堿,為左旋體，臨床常用其氫溴酸鹽，其解痙作用和阿托品類似；是選擇性

7、M1受體阻斷劑，對中樞神經(jīng)的抑制作用、擴瞳及抑制腺體分泌作用較阿托品強。用于麻醉前給藥、眩暈病、震顫麻痹、精神病和狂躁癥等。,東莨菪堿的N-氧化物為氧化東莨菪堿（Genoscopolamine），進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成東莨菪堿，故毒性減小。因此氧化東莨菪堿可看成是東莨菪堿的前藥。,甲溴東莨菪堿 Scopolamine Methobromide丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide,季銨鹽，極性增加，故無中樞抑制作用

8、。前者用于潰瘍和胃腸道痙攣等，后者除具有平滑肌解痙作用外，尚有神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)節(jié)阻滯作用，可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。,樟柳堿 Anisodine,是我國從唐古特莨菪中分離出的生物堿，解痙作用與山莨菪堿相似，對有機磷農(nóng)藥中毒有明顯的解毒作用 。,山莨菪堿Anisodamine Hydrobromide,是20世紀60年代從從茄科植物山莨菪根中提取得到分離得到的天然產(chǎn)物，為左旋體，人工合成的為外消旋體。山莨菪堿的作用弱于阿托品

9、，但毒性較低；臨床適用于胃腸絞痛、感染性中毒休克、腦血管痙攣等癥的治療。,其天然品稱為“654－1”；用人工合成稱“654－2”。,顛茄類生物堿的構(gòu)效關(guān)系,,,,,阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿的化學結(jié)構(gòu)非常相似，均是由二環(huán)氨基醇（亦稱莨菪醇）和莨菪酸所成的酯，所不同的只是6、7位氧橋、6位羥基或莨菪酸α位羥基的有無。東莨菪堿和樟柳堿的6、7位間有一個β取向的氧橋基團，山莨菪堿含有6β羥基，樟柳堿的莨菪酸部分多一個α位羥基。,構(gòu)

10、效關(guān)系,構(gòu)效關(guān)系,當分子中存在環(huán)氧基時，由于脂溶性增大，易進入中樞，產(chǎn)生中樞樣副作用；若環(huán)氧基開環(huán)，形成羥基，則由于極性較大，而使中樞作用減弱。東莨菪堿有環(huán)氧基，其產(chǎn)生精神樣副作用強于阿托品。,構(gòu)效關(guān)系,將其環(huán)氧基開環(huán)形成羥基，即為山莨菪堿，中樞作用顯著減弱。樟柳堿的結(jié)構(gòu)中同時具有環(huán)氧基及羧酸α位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強。這說明在東莨菪堿的托品酸α位，或在托品烷環(huán)上6位引入羥基均能減小中樞作用。,東莨菪堿分子中有氧

11、橋，中樞作用最強；樟柳堿雖也有氧橋，但其莨菪酸α位還有羥基，綜合影響的結(jié)果是中樞作用弱于阿托品；山莨菪堿6β位多一羥基，因此中樞作用最弱（東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿）。,構(gòu)效關(guān)系,含季銨氮原子的藥物如溴甲阿托品、異丙托溴銨、噻托溴銨、甲溴東莨菪堿、丁溴東莨菪堿和曲司氯銨等中樞作用很小。,構(gòu)效關(guān)系,二、合成抗膽堿藥Synthetic Anticholinergic Agents,顛茄生物堿類抗膽堿藥由于藥理作用

12、廣泛，臨床應用時常引起多種不良反應，如口干、視力模糊、心悸等。因此對阿托品進行結(jié)構(gòu)改造，目的是尋找選擇性高、作用強、毒性低的合成類抗膽堿藥。,M受體拮抗劑,合成M受體拮抗劑根據(jù)氨基醇酯類的氨基不同，可分為叔胺和季銨兩類。,1. 叔胺類,叔胺類M受體拮抗劑口服較易吸收，解痙作用較明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。臨床上主要有兩種：(1) 二環(huán)丙醇胺類 (2) 取代苯乙酸酯類,二環(huán)丙醇胺類,因疏水性較大，更易進入中樞，被列為中樞性抗膽

13、堿藥，用以抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用，改善多巴胺含量減少而失調(diào)的狀態(tài)；用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強直和運動功能障礙。,鹽酸苯海索Benzhexol hydrochloride,1-環(huán)己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-1-丙醇鹽酸鹽3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloride，又名安坦（Artane）。能阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的M受體，且

14、對前者有較好的選擇性，外周作用較弱。故臨床主要用于治療震顫麻痹（詳見第7章）。,,鹽酸苯海索,以苯乙酮為原料，與甲醛、鹽酸哌啶在乙醇中進行Mannich反應得β-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，再與氯代環(huán)己基鎂進行Grignard反應而得到苯海索。,,取代苯乙酸酯類,貝那替秦（ Benactyzine）又名胃復康。具有阿托品樣的解痙作用，強度為阿托品的1/4～1/5。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中樞安定作用?？捎糜谖杆徇^多癥、胃和十二指腸潰瘍病等。

15、可出現(xiàn)妄想、幻覺、感覺遲鈍等擬精神等較強的副作用。,取代苯乙酸酯類,貝那替秦用溴甲烷季銨化成季銨類藥物甲溴貝那替秦Benactyzine methobromide，則不僅能增強解痙作用，還因不易透過血腦屏障，能減弱中樞副作用。,雖然在化學結(jié)構(gòu)上與抗抑郁藥丙咪嗪相似，但僅有毒蕈堿樣作用而無丙咪嗪樣其他藥理作用。 該化合物七元環(huán)結(jié)構(gòu)中-NHCO-和側(cè)鏈酰基是對M受體有高度選擇性的重要因素，并且側(cè)鏈的哌嗪乙酰基由于柔性較差，增加了對M1受

16、體的選擇性。,,哌侖西平,丙咪嗪,哌侖西平（Pirenzepine）,是一種選擇性M1受體拮抗劑。而當側(cè)鏈為高度自由柔性的烷氨丙基[-CH2CH2CH2N(CH3)2]時，則對M1受體沒有選擇性。,哌侖西平,哌侖西平對胃黏膜的M1受體有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等M受體親和力低。在一般治療劑量時，能顯著抑制胃酸分泌和減少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌，而很少有擴瞳、心悸、口干、排尿困難等副作用。還具有H2受體拮抗作用，也可減少

17、胃酸分泌，起到雙重阻滯作用。治療胃潰瘍療效與H2受體拮抗劑西咪替丁相仿。,由于該藥不能透過血腦屏障，故無中樞作用。哌侖西平分子中含有2個酰胺鍵，易在酸或堿催化下水解而失效。,Pirenzepine,2.季銨類,季銨類藥物因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對胃腸道平滑肌的解痙作用較強，并有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。中毒量時可致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。本類藥物口服吸收較差。如格隆溴銨Glycopyrronium Bro

18、mide、奧芬溴銨Oxyphenonium Bromide、溴丙胺太林Propantheline Bromide等。,溴丙胺太林Propantheline Bromide,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-基甲酰氧基)乙基]-2-丙銨；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-ropaninium br

19、omide，又名普魯本辛（Probanthine）。,,溴丙胺太林,本品具有胃腸道選擇性，抑制胃腸道平滑肌的作用較強，且較持久，很少發(fā)生中樞作用。適用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎、結(jié)腸痙攣、妊娠嘔吐及多汗等。,溴丙胺太林,合成的關(guān)鍵是構(gòu)造呫噸酮環(huán)，可以水楊酸苯酯為原料經(jīng)高溫裂解環(huán)合制成，也可將鄰氯苯甲酸與苯酚在氫氧化鈉和銅粉催化下制成鄰苯氧基苯甲酸，再用濃硫酸加熱環(huán)合制得。,,溴丙胺太林,溴丙胺太林,,三、M膽堿受體拮抗

20、劑的構(gòu)效關(guān)系Structure-Activity Relationships of Muscarinic Antagonists,,M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)為：,構(gòu)效關(guān)系,（1）R1和R2必須是飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)，但環(huán)太大會增加立體位阻，妨礙與M受體的結(jié)合而降低活性。R1與R2可以相同，也可不同，R1和R2還可稠合成三元環(huán)。這些環(huán)狀基團與M受體上相應的親脂性區(qū)域通過疏水鍵或范德華力發(fā)生附加結(jié)合，阻斷乙酰膽堿對受體的作用。（2）R

21、3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。當R3為-OH或-CH2OH時，成為與M受體結(jié)合的定位基團，與受體形成有利的氫鍵作用力，而使活性增大。,構(gòu)效關(guān)系,（3）X部分可以無，此時為二環(huán)丙醇胺類；也可以是酯鍵結(jié)構(gòu)，則為取代苯乙酸酯類。（4）氮原子可以為叔胺，也可以為季銨，后者活性更大。質(zhì)子化的叔胺或季銨可以與M受體的負離子結(jié)合部位結(jié)合。,構(gòu)效關(guān)系,（5）一般碳鏈長度n = 2～4，但n = 2時活性最大。取代苯乙酸酯類拮抗劑（n

22、 = 2），質(zhì)子化氮原子和苯環(huán)相距約5個原子，但采取扭曲型構(gòu)象，拮抗活性大；二環(huán)丙醇胺類拮抗劑（n = 2）僅相距3個原子，仍有較強的拮抗活性；如果為取代苯丙酸酯類（n = 3），苯環(huán)和質(zhì)子化氮原子相距6個原子，拮抗活性較小。,M膽堿受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征,①分子具含氮正離子基團，與M受體負離子結(jié)合部位作用；②具有較大的阻斷基團，與M受體上相應的親脂性結(jié)合部位作用； ③正電基團和阻斷基團借連接鏈以合適的間距相連；環(huán)狀基團附近的羥基

23、可增加與受體的作用力。,四、N膽堿受體拮抗劑Nicotinic Antagonists,,N1受體拮抗劑 (神經(jīng)節(jié)阻滯藥) N膽堿受體拮抗劑 N2受體阻斷劑 (骨骼肌松

24、弛藥),,N1受體拮抗劑type-1 nicotinic antagonists,又稱神經(jīng)節(jié)阻滯藥，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)能選擇性地占據(jù)N1受體控制的離子通道，或與N1受體結(jié)合，穩(wěn)定突觸后膜，阻礙遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，導致血管舒張，血壓降低。 臨床上主要用于高血壓危象的治療，如美卡拉明（Mecamylamine，又稱美加明）和六甲溴銨（Hexamethonium Bromide）（參見第13章

25、）。,N2受體拮抗劑type-2 nicotinic antagonists,又稱神經(jīng)肌肉松弛藥，能阻止乙酰膽堿與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處（運動終板）上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動的傳遞，引起骨骼肌的松弛。臨床上作為全麻輔助藥。骨骼肌松弛藥按阻斷方式分為兩類：非去極化型（nondepolarizing）去極化型（depolarinzing）,1、非去極化型藥物nondepolarizing skeletal muscular re

26、laxants,又稱競爭型肌松藥，能與運動終板膜的N2膽堿受體相結(jié)合，但結(jié)合后它們本身并不能產(chǎn)生去極化作用，而且由于與乙酰膽堿競爭同一受體，故能阻止神經(jīng)沖動時所釋放的乙酰膽堿對運動終板膜所引起的去極化作用，結(jié)果使骨骼肌松弛。在臨床使用中，非去極化型肌松藥容易調(diào)控，較安全。,非去極化型藥物,這類肌松藥可被乙酰膽堿酯酶抑制，如新斯的明等所拮抗。此類藥物按化學結(jié)構(gòu)可分為芐基異喹啉和氨基甾體兩大類。,(1) 芐基異喹啉類,最早應用于臨床的肌

27、松藥是從防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒堿（d-Tubocurarine Chloride），廣泛用作肌松劑及輔助麻醉藥。我國藥學工作者從防己科植物中發(fā)現(xiàn)幾種肌松作用良好的藥物，如左旋箭毒堿（l-Tubocurarine）經(jīng)季銨化制成的氯甲左箭毒堿（l-Tubocurarine Methochloride），肌松作用與右旋氯筒箭毒堿相似，可代替右旋氯筒箭毒堿使用。,右旋氯筒箭毒堿（d-Tubocurarine Chlorid

28、e）,右旋氯筒箭毒堿作用較強，主要用于外科手術(shù)時增加肌肉的松弛。將右旋氯筒箭毒堿甲基化，得到雙季銨結(jié)構(gòu)的生物堿，其肌松作用更強。氯甲左箭毒堿（l-Tubocurarine Methochloride）作用比右旋氯筒箭毒堿強1.5～4倍。氯甲左箭毒堿起效快，維持時間長，臨床上可代替右旋氯筒箭毒堿。,右旋氯筒箭毒堿,含芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的天然生物堿類肌松藥的特征為雙季銨，兩個季銨氮原子間隔10～12個原子。以此結(jié)構(gòu)為先導，設計合成了一系

29、列芐基四氫異喹啉類肌松藥,,,(2) 氨基甾體類,在20世紀60年代初，發(fā)現(xiàn)一些具有雄烷母核的季銨生物堿具有肌肉松弛作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，得到泮庫溴銨（Pancuronium Bromide），其肌松作用為氯化筒箭毒堿的5倍，起效快，持續(xù)時間長。此類藥物如維庫溴銨（Vecuronium Bromide）、哌庫溴銨Pipecuronium Bromide）等陸續(xù)問世。雖然此類藥物屬雄甾烷衍生物，但無雄性激素樣作用，也無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。,泮

30、庫溴銨（Pancuronium Bromide）,屬非去極化型肌肉松弛藥，起效快，無激素樣作用，亦無乙酰膽堿樣作用，因此對心血管系統(tǒng)作用小，不釋放組胺，無明顯副作用。其作用強度約為右旋氯筒箭毒堿的5～10倍，作用持續(xù)時間與右旋氯筒箭毒堿相近。由于季銨鹽β位有吸電子基團取代，因此容易發(fā)生Hofmann消除反應，受熱不穩(wěn)定。本品約30%在肝臟內(nèi)分解失活，主要代謝物為3-脫乙?；锛吧倭康?7-脫乙?；锖?,17-雙脫乙?；铮蟛?/p>

31、分以原形經(jīng)腎臟排出。適用于外科手術(shù)麻醉的輔助用藥，也可用于驚厥疾病導致的肌肉痙攣。,氨基甾體類,維庫溴銨是泮庫溴銨的單季銨鹽，作用與泮庫溴銨和右旋氯筒箭毒堿相似，作用持續(xù)時間較短，不誘發(fā)組胺釋放，無支氣管痙攣和血壓下降等副作用，對心血管系統(tǒng)幾乎無影響。哌庫溴銨的持續(xù)時間適中，副作用較小，對心血管系統(tǒng)無不良反應。這類藥物分子結(jié)構(gòu)中兩個季銨基的間距 >1 nm，顯現(xiàn)了較好的肌松作用。,2. 去極化型骨骼肌松弛藥depolari

32、zing skeletal muscular relaxants,能與運動終板膜上的N2膽堿受體牢固而持久地結(jié)合，產(chǎn)生持久的去極化狀態(tài)，并使運動終板膜對乙酰膽堿的反應性降低，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，使骨骼肌張力下降而產(chǎn)生肌肉松弛。乙酰膽堿酯酶抑制劑不僅不能對抗這類肌松藥的作用，反而能加強之，因此不能用新斯的明來解毒。,藥理作用與兩個季銨基的距離關(guān)系：,當n = 9～12時，呈現(xiàn)箭毒樣作用，如十烴溴銨（Decamethonium Bromi

33、de），臨床用作肌肉松弛劑；n > 12時，箭毒樣作用減弱；當n = 5～6時，為N1受體拮抗劑，用于治療高血壓癥，如六甲溴銨。,十烴溴銨分子碳鏈中的次甲基被氧原子或硫原子取代的雙季銨鹽也都有肌肉松弛作用，如常用的氯琥珀膽堿。說明拮抗作用主要取決于季銨基間的距離。,,氯琥珀膽堿（Suxamethonium Chloride）為目前常用的去極化類肌松藥，能與N2膽堿受體相結(jié)合，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似且持久而穩(wěn)定的去極化作用。氯琥

34、珀膽堿肌肉松弛作用快，持續(xù)時間短，易于控制。臨床靜注用于氣管內(nèi)插管，靜滴用于手術(shù)肌松。,氯琥珀膽堿,又名司可林（Scoline）。 氯琥珀膽堿是一個典型的軟藥，易在體內(nèi)代謝為無活性和無毒的代謝物，因此作用時間短，可控性好，副作用少。,本品分子中有酯鍵，水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應，pH和溫度是主要影響因素。 pH 3~5時較穩(wěn)定，pH 7.4時緩慢水解，堿性條件下很快被水解。此外，溫度升高，水解也加快。水解產(chǎn)物為一分子的琥珀酸和

35、兩分子的氯化膽堿。,本品為去極化型骨骼肌松弛藥，起效快（1~1.5 min），持續(xù)時間較短，易于控制。臨床用作全身麻醉的輔助藥，但大劑量時可引起呼吸肌麻痹，而且不能用抗膽堿酯酶藥對抗。,雙重作用的肌松藥,溴己氨膽堿（Hexacarbacholine Bromide），對神經(jīng)肌肉阻滯具有雙重性質(zhì)，起初發(fā)生短時間的去極化，持續(xù)幾分鐘，繼之為較長時間的非去極化的類箭毒樣肌松作用，此時可用新斯的明拮抗其作用。適用心臟血管大手術(shù)。缺點為抑制呼