第15章細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育

1、第15章 細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育,本章主要內(nèi)容,第一節(jié) 細(xì)胞分化第二節(jié) 胚胎發(fā)育中的細(xì)胞分化,細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞的全能性與多能干細(xì)胞影響細(xì)胞分化的因素,細(xì)胞分化,一、細(xì)胞分化的基本概念,細(xì)胞分化是指在個(gè)體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異、產(chǎn)生不同的細(xì)胞類群的過程。,（一）細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果,（二）管家基因/組織特異性基因,（三）組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá),黏菌繁

2、殖過程示意圖,（四）單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化,（五）轉(zhuǎn)分化與再生,（五）轉(zhuǎn)分化與再生,二、細(xì)胞的全能性與多能干細(xì)胞,細(xì)胞的全能性是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有形成完整有機(jī)體的潛能或特性。,分化潛能,全能干細(xì)胞 受精卵、卵裂早期細(xì)胞（16c）,干細(xì)胞,多能干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞、生殖嵴干細(xì)胞、造血干細(xì)胞,單能干細(xì)胞 神經(jīng)干細(xì)胞,,來源,胚胎干細(xì)胞,成體干細(xì)胞,,造血干細(xì)胞逐級(jí)分化為各種類型的血細(xì)胞,多能干細(xì)胞,胚胎干

3、細(xì)胞,人類治療性克隆與再生醫(yī)學(xué)的設(shè)想,人的胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成胰島β細(xì)胞,人體胚胎干細(xì)胞(hES),優(yōu)點(diǎn)：有潛力在體內(nèi)發(fā)育成任何細(xì)胞類型。缺點(diǎn)： (l)供體卵母細(xì)胞的來源困難, ES細(xì)胞建系效率低； (2)免疫排斥反應(yīng)； (3)ES細(xì)胞具有成瘤性； (4)體外保持ES細(xì)胞全能性的條件非常復(fù)雜； (5)倫理學(xué)爭(zhēng)論。,誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ iPS ）建系過程的示意圖,誘導(dǎo)多能干細(xì)胞i

4、PS(induced pluripotent stem cells),誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）,通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)(gene transfection)將某些轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入動(dòng)物或人的體細(xì)胞, 使體細(xì)胞直接重構(gòu)成為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell, ESC）細(xì)胞樣的多潛能細(xì)胞。iPS細(xì)胞不僅在細(xì)胞形態(tài)、 生長(zhǎng)特性、 干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)等方面與ES細(xì)胞非常相似, 而且在DNA甲基化方式、 基因表達(dá)譜、 染色質(zhì)狀態(tài)、 形成

5、嵌合體動(dòng)物等方面也與ES細(xì)胞幾乎完全相同。,iPS優(yōu)點(diǎn),與經(jīng)典的胚胎干細(xì)胞技術(shù)和體細(xì)胞核移植技術(shù)不同，iPS技術(shù)不使用胚胎細(xì)胞或卵細(xì)胞，因此沒有倫理學(xué)的問題。利用iPS技術(shù)可以用病人自己的體細(xì)胞制備專用的干細(xì)胞，所以不會(huì)有免疫排斥的問題。,iPS缺點(diǎn),比如，添加4個(gè)“重新編程”基因或取代疾病細(xì)胞中有缺陷基因的方法都可能有導(dǎo)致癌癥的副作用。,iPS發(fā)展歷程,2006年日本京都大學(xué)山中伸彌Shinya Yamanaka領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室在世界

6、著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》上率先報(bào)道了iPS的研究。他們把Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4這4種轉(zhuǎn)錄因子引入小鼠胚胎或皮膚纖維母細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)其發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的iPS細(xì)胞在形態(tài)、基因和蛋白表達(dá)、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細(xì)胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等都與胚胎干細(xì)胞極為相似。,2007年末，Thompson實(shí)驗(yàn)室(美國(guó)Wisconsin大學(xué))和山中伸彌實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跬瑫r(shí)報(bào)道，利用iPS技術(shù)同樣可以誘導(dǎo)人皮膚纖維母細(xì)胞成為幾

7、乎與胚胎干細(xì)胞完全一樣的多能干細(xì)胞。所不同的是日本實(shí)驗(yàn)室依然采用了用逆轉(zhuǎn)錄病毒引入Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4 4種因子組合，而Thompson實(shí)驗(yàn)室則采用了以慢病毒載體引入OCT4、SOX2加NANOG和LIN28這種因子組合。這些研究成果被美國(guó)《科學(xué)》雜志列為2007年十大科技突破中的第2位。,2008年，哈佛大學(xué)George Daley實(shí)驗(yàn)室利用誘導(dǎo)細(xì)胞重新編程技術(shù)把采自10種不同遺傳病患者病人的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

8、iPS，這些細(xì)胞將會(huì)在建立疾病模型、藥物篩選等方面發(fā)揮重要作用。美國(guó)科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，iPS可在適當(dāng)誘導(dǎo)條件下定向分化，如變成血細(xì)胞，再用于治療疾病。哈佛大學(xué)…….這表明利用誘導(dǎo)重新編程技術(shù)可以直接獲得某一特定組織細(xì)胞，而不必先經(jīng)過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞這一步。,2009年，中國(guó)科學(xué)家于2008年11月利用iPS細(xì)胞培育出小鼠——“小小”。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院曾凡一研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究組合作完成的工作表明，利用iP

9、S細(xì)胞能夠得到成活的具有繁殖能力的小鼠，從而在世界上第一次證明了iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞具有相似的多能性?？茖W(xué)家表示，這一研究成果表明iPS干細(xì)胞或許同胚胎干細(xì)胞一樣可以作為治療各種疾病的潛在來源。,《時(shí)代周刊》2009年十大醫(yī)學(xué)突破,2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),京都大學(xué)物質(zhì)-細(xì)胞統(tǒng)合系統(tǒng)據(jù)點(diǎn)iPS細(xì)胞研究中心主任長(zhǎng)山中伸彌和英國(guó)發(fā)育生物學(xué)家約翰-戈登因在細(xì)胞核重新編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng)。,,,三、影響細(xì)胞分化的因素,受精卵細(xì)

10、胞質(zhì)的不均一性；胞外信號(hào)分子；胞間相互作用與位置效應(yīng)；細(xì)胞記憶與決定；環(huán)境；染色質(zhì)變化與基因重組。,第二節(jié) 胚胎發(fā)育中的細(xì)胞分化,一、生殖細(xì)胞的分化二、早期胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞分化三、果蠅胚胎早期發(fā)育中的細(xì)胞分化,原生殖細(xì)胞（PGC）的遷移,性腺細(xì)胞分化中的信號(hào)途徑,PGC進(jìn)入生殖嵴后的細(xì)胞分裂,生殖嵴對(duì)生殖細(xì)胞減數(shù)分裂的調(diào)控,神經(jīng)管的形成,調(diào)控脊髓神經(jīng)細(xì)胞增殖的信號(hào)系統(tǒng),神經(jīng)元前體細(xì)胞通過側(cè)向抑制而特化,脊髓背腹分化中