現(xiàn)場核查稽查視察實(shí)戰(zhàn)案例分析

1、,,,,現(xiàn)場核查/視察/稽查實(shí)戰(zhàn)案例分析,Vango18-Jan-2018,聲明,本次培訓(xùn)相關(guān)內(nèi)容供參考最終執(zhí)行需要滿足臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、公司SOP、稽查、視察以及一些研究中心的提出等要求相關(guān)案例是在實(shí)際工作中遇到的情況進(jìn)行分享，只為給大家最直觀的理解,總局關(guān)于開展2017年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告（2017年第103號）CFDA根據(jù)2017年重點(diǎn)工作安排，按照“雙隨機(jī)一公開”的原則，組織開展在審醫(yī)療器械注冊申請

2、中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、合規(guī)性監(jiān)督檢查，查處臨床試驗(yàn)違法違規(guī)行為，并將監(jiān)督檢查情況和處理結(jié)果向社會公布?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)通告如下：檢查范圍: CFDA在審注冊申請中2017年6月1日前開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目；檢查程序: CFDA將于2017年7月下旬組成檢查組。現(xiàn)場檢查實(shí)施前，將以書面形式通知相應(yīng)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、注冊申請人（代理人）以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和注冊申請人（代理人）所在地的省級食藥監(jiān)局。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和注冊申請人（代理人）所在地的省級食藥

3、監(jiān)局各選派一名觀察員參與現(xiàn)場檢查，協(xié)調(diào)現(xiàn)場檢查工作。檢查結(jié)論按照以下判定原則進(jìn)行判定：（一）有以下情形之一的判定為存在真實(shí)性問題：　　1.注冊申請?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)資料與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的相應(yīng)臨床試驗(yàn)資料不一致的；　　2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源的；　　3.受試產(chǎn)品/試驗(yàn)用體外診斷試劑或試驗(yàn)用樣本不真實(shí)的。（二）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題，但臨床試驗(yàn)過程不符合醫(yī)療器械相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。（三）未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性和合規(guī)性問題的，判

4、定為符合要求。對存在真實(shí)性問題的，依據(jù)《中華人民共和國行政許可法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理。對僅存在合規(guī)性問題的，綜合評價注冊申請資料和監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題，作出是否批準(zhǔn)注冊的決定。,前言,5,前言,,藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn),6,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,案例計劃采血時間替代實(shí)際采血時間，沒有采血者簽名。血樣采集記錄缺失，離心過程缺失，冰箱保存記錄不完

5、整，樣本從科室轉(zhuǎn)移到中心實(shí)驗(yàn)室無交接記錄?？剖野肽耆虢M20幾個受試者，均是一個研究者在操作，包括發(fā)藥采集血樣入組隨訪受試者。患者某次采血單出現(xiàn)2份，日期相同，時間不同，但血樣運(yùn)輸只有一份，另一份血樣不知去向？,7,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析——樣本,案例：血樣采集后中本在醫(yī)院留存但無任何溫度記錄，采集樣本時間距離中心實(shí)驗(yàn)室接收樣本時間有的是幾天，有的是幾十天，甚至半年。案例：血樣溫度記錄連續(xù)一年均是同一個研究護(hù)士每天進(jìn)行記錄，

6、而筆跡很多不一致的地方。核對排班表護(hù)士并不是每天都在。甚至核查該人員在某一段時間外出培訓(xùn)。,場地設(shè)施不足：生物等效性試驗(yàn)床位配備不足中心實(shí)驗(yàn)室樣品：放置時間超過樣品在該條件下的穩(wěn)定時間；樣品運(yùn)輸過程中無溫控記錄；檢測報告單上無檢測人和復(fù)合人的簽名；樣品報告時間與樣品接收間隔數(shù)天；樣品被連續(xù)轉(zhuǎn)包導(dǎo)致檢測周期過長等。采血時間點(diǎn)：采血時間偏離試驗(yàn)方案；文件記錄時間點(diǎn)存在操作不可能性；試驗(yàn)用藥品：參比制劑的包裝規(guī)格和藥片外觀與試驗(yàn)制劑完全

7、一致；直接將試驗(yàn)制劑用作參比制劑，造成兩者等效的假象儀器設(shè)備：儀器還未購買就有了檢測數(shù)據(jù)；缺乏生物樣本預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)以及LC-MS/MS 、離心機(jī)使等關(guān)鍵部分的記錄；原始數(shù)據(jù)：樣本分析過程記錄原始記錄缺失，相關(guān)記錄為事后整理補(bǔ)充圖譜文件與血樣沒有關(guān)聯(lián)性，兩者之間的聯(lián)系可隨意更改且無法追溯；部分報告數(shù)據(jù)與原始圖譜計算所得數(shù)據(jù)不一致，選擇性使用數(shù)據(jù),生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,案例： 申報資料總結(jié)報告中的描述“無不良事

8、件發(fā)生”，但原始記錄/CRF表以及機(jī)構(gòu)存檔的總結(jié)報告均顯示有“12名受試者發(fā)生20次與試驗(yàn)藥物可能相關(guān)的不良事件”,生物等效性和PK 試驗(yàn)案例分析,10,II期-III期臨床試驗(yàn)典型案例,11,II期-III期臨床試驗(yàn)典型案例——倫理,案例：快審審查記錄只有倫理秘書簽字？倫理會議審查未見審查討論內(nèi)容？分中心倫理批準(zhǔn)的方案版本日期和組長單位批準(zhǔn)的不一致？,案例：XX軍隊(duì)醫(yī)院藥物臨床倫理委員會委員人數(shù)11名，外單位人員2名，一名為本院退休

9、職工，退休后再街道工作。一名為本院轉(zhuǎn)業(yè)干部為律師。（倫理審查指導(dǎo)原則第五條：…….以及獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員。GCP：非科學(xué)專業(yè)人員、非臨床試驗(yàn)單位人員）XX醫(yī)院藥物臨床倫理委員每年審查試驗(yàn)項(xiàng)目一百多項(xiàng)，機(jī)構(gòu)辦秘書同倫理委員秘書同為一人，該倫理委員會每年審I期試驗(yàn)三十多項(xiàng)，委員中無藥學(xué)人員。,案例分析——倫理,倫理委員的組建原則要求多元化特點(diǎn)（委員類別、性別、專業(yè)背景、科學(xué)非科學(xué)）委員數(shù)量至少5人最少到會委員人數(shù)應(yīng)超過

10、半數(shù)成員，并不少于五人。到會委員應(yīng)包括醫(yī)藥專業(yè)、非醫(yī)藥專業(yè)，獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員、不同性別的人員。任命文件？非醫(yī)藥類人員、法律專家是否有？辦公室條件、獨(dú)立檔案保存,案例分析——倫理,有出席倫理審查會議簽到表和委員討論原始記錄簽到表可以通過倫理批件查看，核查簽到表人數(shù)和組成是否符合GCP委員討論的原始記錄屬于倫理委員會內(nèi)部文件并且不一定可提供監(jiān)查員查看，CRA可與相關(guān)負(fù)責(zé)人確認(rèn)并留下記錄：經(jīng)與xx確認(rèn)，委員討論的原始記

11、錄為倫理會內(nèi)部文件，已確認(rèn)按照規(guī)定保存完整。,案例分析——倫理,第五十七條 申請人提出藥物臨床試驗(yàn)申請前，應(yīng)將藥物臨床試驗(yàn)方案交由擬開展藥物臨床試驗(yàn)的組長單位的機(jī)構(gòu)倫理委員會或委托區(qū)域倫理委員會審查批準(zhǔn)。經(jīng)藥物臨床試驗(yàn)組長單位或區(qū)域倫理委員會審查批準(zhǔn)后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可審查結(jié)論，不再重復(fù)審查臨床試驗(yàn)方案。密切關(guān)注：10月23日總局辦公廳公開征求《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》意見,案例分析——倫理,倫理會關(guān)注文件,受試者利益（補(bǔ)助、

12、采血或者額外醫(yī)療操作、保險、賠償）隱私、弱勢群體試驗(yàn)可行性招募手段案例：某非干預(yù)臨床試驗(yàn)，患者為ICU重癥患者，無需進(jìn)行訪視和任何額外臨床干預(yù)，進(jìn)行已產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)收集，倫理會提出需要交通補(bǔ)助或者補(bǔ)償？,案例分析——倫理,招募廣告,宣稱或暗示試驗(yàn)藥物安全、有效或者可以治愈疾病或者是優(yōu)于或等于目前上市藥物或治療強(qiáng)調(diào)受試者可以免費(fèi)醫(yī)療或費(fèi)用補(bǔ)償，黑體字等方式說明補(bǔ)償費(fèi)用使用名額有限，即將截止或者立即聯(lián)系等文字使用包含強(qiáng)制、引誘

13、或者鼓勵性質(zhì)的圖表、圖片、文字,案例分析——倫理,18,案例分析——真實(shí)性、完整性,案例：基線期實(shí)驗(yàn)室檢查報告時間晚于隨機(jī)入組首次服藥時間？案例：符合排除標(biāo)準(zhǔn)入組的受試者，未剔除而納入符合方案集？實(shí)際篩選人數(shù)為205，總結(jié)報告中描述為196？,19,案例分析——知情,案例：受試者簽署的臨床試驗(yàn)知情同意書筆跡和住院病歷中簽署的部分文件不一致？（注意化療、手術(shù)同意知情）案例：受試者既不是文盲也不是無行為能力或限制行為能力，知情同意書上

14、法定代理人由兒子簽署，見證人由女兒簽署？研究者同時作為受試者。,知情同意日期晚于研究相關(guān)操作和檢查日期簽署知情同意版本錯誤（版本真確，內(nèi)容不一致）患者有完全行為能力，由家屬代簽見證人隨意其他人代簽受試者簽署僅有姓名無簽署日期（日期全部由研究者代簽）,案例分析——知情核查,無能力表達(dá)ICF的受試者（昏迷）——法定代理人文盲——獨(dú)立見證人版本簽字日期是否交予受試者住院病歷是否描述過程知情的研究者是否被授權(quán),案例分析——

15、知情核查,22,案例分析——藥物,案例：試驗(yàn)用藥品交接但只有接收人簽字，而且只有數(shù)量，無其他記錄。案例：試驗(yàn)過程中因試驗(yàn)藥物緊缺臨時調(diào)的其他中心的藥物，無任何調(diào)藥的過程記錄。案例：方案藥物試驗(yàn)藥物要中合適的溫濕度下保存，但是大部分未見溫濕度記錄。案例：方案要求藥物要在25度以下溫度運(yùn)輸保存，但是在6月-9月期間，室外溫度高于方案要求的溫度，未見運(yùn)輸過程中的溫度記錄和避免超溫所采取的措施。案例：試驗(yàn)用藥物使用過程記錄缺失，且部分藥

16、物庫存回收發(fā)放使用不一致，經(jīng)溝通是藥物丟失，未有相關(guān)記錄。溫度記錄出現(xiàn)2月30日。案例：試驗(yàn)藥物管理的表格多次涂改，均無相關(guān)研究者簽名和簽署修改日期，部分記錄還是鉛筆記錄。,溫、濕度記錄的頻率與研究方案要求不一致（每天/每工作日？）試驗(yàn)藥物發(fā)放\給藥及回收數(shù)量有差異，且沒有說明醫(yī)院銷毀沒有相關(guān)的銷毀記錄,案例分析——藥物,研究過程中使用了禁忌合并用藥或者禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定、發(fā)錯藥物、組別錯誤,案例分析——

17、藥物,GCP第19條（五）：受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，研究者應(yīng)控制合并用藥，尤其是同類藥品的使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)采取措施：強(qiáng)化研究者培訓(xùn)受試者紙質(zhì)和電子病歷注明相關(guān)試驗(yàn)情況通過信息系統(tǒng)，對方案規(guī)定的禁用藥物做必要限制對慎用藥物進(jìn)行提醒告知受試者在試驗(yàn)期間如在他院就診，應(yīng)把自己參與臨床試驗(yàn)情況尤其是用藥情況知會接診醫(yī)生GCP的學(xué)習(xí)是需要不斷循環(huán)進(jìn)行，從啟蒙到實(shí)際操作的驗(yàn)證，再到經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，回歸理論，透徹理解。,案例分析——藥物

18、,不記錄AE對實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果異常缺乏判斷AE記錄不詳，無嚴(yán)重程度及關(guān)系、處理、轉(zhuǎn)歸AE/SAE與研究藥物的關(guān)系-判斷不當(dāng)未按照GCP要求時限報告相關(guān)部門SAE報告過程及相關(guān)信息缺失,案例分析——AE&SAE,案例：體重由90kg到80kg；體重由84kg到62kg，均未記錄AE體重減輕超過10%需記錄AE或說明情況訪視1的尿白細(xì)胞25ul/L，訪視6尿白細(xì)胞為75ul/L.訪視1記錄高脂血癥，總膽固醇為6.64，

19、訪視5總膽固醇為7.46，SD記錄建議治療，檢查結(jié)果明顯惡化，應(yīng)該記錄AE篩選期心電圖正常，訪視6心電圖為“竇性心動過緩”，未記錄AE（解釋：篩選期應(yīng)該也是竇性心動過緩，篩選期未出診斷）訪視4、6的心電圖提示為“竇性心動過緩”，“完全性右束傳到阻滯”，但是CRF記錄為正常,案例分析——AE&SAE,28,腫瘤項(xiàng)目稽查、視察案例分析,案例：腫瘤療效評估CRF記錄PR，但未見CT報告和刻盤數(shù)據(jù)，也沒有膠片？病例顯示外院CT，未留

20、存外院CT報告和膠片，但CRF記錄了XXmm？案例：原始病歷上的AE分級和CRF不一致？CRF記錄AE恢復(fù)了，但是病歷未見該AE后續(xù)的任何隨訪？服藥日記卡上受試者記錄的發(fā)熱連續(xù)三天并服用百服寧，CRF未記錄？案例：受試者參加了臨床試驗(yàn)，但是住院病歷和門診均未體現(xiàn)受試者任何參加臨床試驗(yàn)的信息？案例：患者篩選期心電圖正常，治療過程中心電圖顯示QTc延長達(dá)到了CTCAE4.03分級的3級，研究者認(rèn)為無臨床意義？未記錄AE。實(shí)際上方案提到

21、該藥物可能的不良反應(yīng)之一就是QTc延長。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果研究者沒有簽字和簽署評估日期?；熤芷陬l繁超窗，未記錄PD順鉑沒有第一天使用或者平均分三天使用,29,腫瘤項(xiàng)目稽查、視察案例分析,案例：某肺癌臨床試驗(yàn)方案規(guī)定不能再試驗(yàn)過程中用試驗(yàn)藥物之外的抗腫瘤藥物，但是受試者不間斷的使用了艾迪注射液多次，經(jīng)查實(shí)是另外一個病區(qū)的醫(yī)生開具的處方。且CRF未體現(xiàn)該患者使用的這個禁用藥物。試驗(yàn)招募受試者為初治患者，但在本中心多例患者病歷中發(fā)現(xiàn)一入

22、院并開始使用鴉膽子油。,30,腫瘤項(xiàng)目稽查案例分析,患者的CT片的刻盤或者膠片未及時保存組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)診斷，不能是臨床醫(yī)生的判斷ECOG評分，生命體征等與SD上不一致判斷為PD卻無明確的證據(jù)或者病歷無記錄存在的病灶沒有作為非靶或者靶病灶記錄見證人簽的字是試驗(yàn)相關(guān)的人員重復(fù)遞交資料，相同的藥檢報告多次遞交藥物的劑量使用與應(yīng)該使用的劑量差距較大,31,腫瘤項(xiàng)目稽查案例分析,案例：某腫瘤臨床試驗(yàn)，知情同意書中說明，受試者完

23、成每次訪視時會給其支付2000元，包括化療費(fèi)，交通，餐費(fèi)以及床位費(fèi)等。倫理委員會批準(zhǔn)該ICF。實(shí)際操作過程，10個受試者，其中有3個受試者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因撤出研究。研究者解釋是由于醫(yī)院財務(wù)審批流程比較長，受試者只能在研究結(jié)束后接收到補(bǔ)償金，有些可能需要更長時間。Q：這些符合GCP么？Q: 如果你是CRA，你怎么處理這個問題？,32,現(xiàn)場核查經(jīng)驗(yàn)總結(jié),視察人員情況由各地醫(yī)院、各省局人員抽調(diào)組成，每組1位組長，每組4-5人，各地醫(yī)院可

24、能有機(jī)構(gòu)、倫理負(fù)責(zé)人，也可能是相關(guān)科室專家視察陪同CRO和申辦方：人員不宜太少，需協(xié)助查找資料、協(xié)助復(fù)?。赡軓?fù)印打印的工作有時會比較多），需協(xié)助機(jī)構(gòu)準(zhǔn)備會議室、訂餐等；人員也不宜過多，過多的話，建議分2個屋研究者：sub I最好能全天陪同，需要非常熟悉方案（提前復(fù)習(xí)下），需要提前給回答問題的sub I進(jìn)行培訓(xùn) 不要在視察人員面前聊天或討論問題陪同人員需人手一份方案，要提前熟悉方案內(nèi)容和要求，最好總結(jié)報告和小結(jié)表也提前看一下

25、Open meeting 的PPT提前準(zhǔn)備,33,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——視察流程,視察回答問題申辦方、CRO適當(dāng)回答問題，回答過多，檢查人員可能會要求只能研究者回答回答問題時要自信，回答問題不宜太多（容易出錯），不確定的地方建議由PI來回答，PI需要提前熟悉方案提前告知研究者，檢查人員的目的是發(fā)現(xiàn)問題，所以詢問的時候，可能以質(zhì)疑的態(tài)度，可能溝通方式比較嚴(yán)厲，研究者要有心理準(zhǔn)備 不宜過多的辯論，適度的回復(fù)，如某個問題已回復(fù)，檢查人員已接

26、受，不宜反復(fù)的去解釋,34,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——視察流程,視察過程討論會：研究者、機(jī)構(gòu)老師可以進(jìn)行解釋，溝通后可能會刪掉部分問題，最終書面打印問題由醫(yī)院蓋章帶回視察結(jié)束：10個工作日國家局會安排專家會，共15個專家，全面討論各中心的問題（專家會前申辦方、機(jī)構(gòu)可以再提供書面的解釋和回復(fù)）,35,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——視察流程,ISF（包括各中心的資質(zhì)證書、重要儀器的校正記錄、重點(diǎn)核查鑒認(rèn)代碼表、分中心小結(jié)、方案違背、藥物表格、授權(quán)表、倫理批件、研

27、究者的GCP證書等）倫理委員會（包括倫理會議紀(jì)要、投票記錄、審核清單等）ICF（專人核對一遍，并與SD、CRF再核對一遍）HIS系統(tǒng)：核對既往住院、門診、尤其重視住院的SAE情況、禁用藥物（信息中心后臺核查）漏記錄到SD、CRF的情況檢驗(yàn)科化驗(yàn)單核查：核查報告單的名字、基本信息、時間點(diǎn)、數(shù)值等；同時，核查檢驗(yàn)科系統(tǒng)的audit trail，查看是否有修改數(shù)值；報告單核查（一般查篩選前3個月的，了解是否有參加其他試驗(yàn)）藥物（溫

28、度記錄、中心藥房的流程、發(fā)藥表的修改情況等）SDV（有些可能是全部進(jìn)行SDV，有些可能是抽查重點(diǎn)病歷）,36,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——各類文件,視察專家首先會明確哪些是site的source，確認(rèn)好后就按照確認(rèn)的 source去查（如原始記錄開始時未和專家確認(rèn)好，專家后面不一定會認(rèn)可，有可能導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)信息無法溯源——原始數(shù)據(jù)確認(rèn)表） 視察專家要求提供His系統(tǒng)作為原始source， 紙質(zhì)和復(fù)印的病歷只是參考必須當(dāng)天病歷當(dāng)天完成，不要幾天

29、記一次病歷（如有些醫(yī)院幾天寫一次病程進(jìn)行回顧性記錄，需要整改） AE 和合并用藥log 也屬于補(bǔ)充性SD，專家不太建議使用，建議在病歷中記錄完整和清楚,37,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——原始資料要求,補(bǔ)充病歷視察專家不太認(rèn)可案例：某家site門診病歷，盡管研究者都是當(dāng)天記錄，但因把所有不連續(xù)的日期都寫在一起，視察專家不知道是不是一次性補(bǔ)的，當(dāng)然，研究者堅持就是當(dāng)天記錄的?？傊?，如果有補(bǔ)充病歷，要讓專家相信這是當(dāng)天記錄的，不是補(bǔ)記的 補(bǔ)充病歷

30、是用A4紙打印，研究者簽字，有些不是每次訪視研究者都有簽字和簽署日期，視察專家認(rèn)為這難于分辨是當(dāng)時記錄還是后來補(bǔ)記錄總結(jié)：一定要培訓(xùn)研究者寫好臨床試驗(yàn)的病歷，不能和日常臨床習(xí)慣，隨著國家局視察要求越來越嚴(yán)格，對病歷書寫要求也需更高更嚴(yán)格，確保所有EDC收集數(shù)據(jù)在原始病歷可以溯源,38,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——原始數(shù)據(jù),原始數(shù)據(jù)是第一手產(chǎn)生，現(xiàn)在醫(yī)院的電子數(shù)據(jù)并不可靠或者會有各種問題，如何讓第一手?jǐn)?shù)據(jù)變成可信的數(shù)據(jù)是大家要考慮的。考慮整體數(shù)

31、據(jù)風(fēng)險和個案的處理（比如HIS查到了違反方案的數(shù)據(jù)，要有證據(jù)說明有關(guān)無關(guān)）紙質(zhì)數(shù)據(jù)和HIS數(shù)據(jù)不能游離，數(shù)據(jù)打架試驗(yàn)開始前，申辦方要事先對中心做好規(guī)定，規(guī)范數(shù)據(jù)產(chǎn)生所有患者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都要評估，從患者安全角度出發(fā)，不可置之不理（用藥遺漏，AE、住院的遺漏）及早調(diào)研中心情況，基于每家中心電子數(shù)據(jù)的情況，與申辦方討論。HIS系統(tǒng)的開發(fā)和信息化建立以及賬號的分配使用，還需要很長時間的發(fā)展，基于現(xiàn)狀，事先做好規(guī)范。,39,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)—

32、—核查人員對HIS溯源提出的建議,化驗(yàn)報告單的簽字（是否有回簽）、臨床意義判斷（是否合理，如有些NCS判斷被質(zhì)疑應(yīng)該記錄CS，并記錄AE）、尤其關(guān)注報告單前后數(shù)值的變化案例：訪視1的尿白細(xì)胞25ul/L，訪視6尿白細(xì)胞為75ul/L.訪視1記錄高脂血癥，總膽固醇為6.64，訪視5總膽固醇為7.46，SD記錄建議治療，檢查結(jié)果明顯惡化，應(yīng)該記錄AE化驗(yàn)報告單的名字是否準(zhǔn)確，不準(zhǔn)確的，需要修改簽名，并且要針對報告單有合理的解釋?；?/p>

33、驗(yàn)報告單上是否有其他科室的信息，懷疑是否同時參加其他試驗(yàn)（檢驗(yàn)科的問題）化驗(yàn)報告單無性別、年齡、采血時間不準(zhǔn)確，需注意并統(tǒng)一由機(jī)構(gòu)或檢驗(yàn)科提供說明,40,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——化驗(yàn)單,心電圖異常情況是否有描述到CRF上，前后不一致是否記錄AE；篩選期異常是否適合入組；心電圖的名字、心電圖日期不準(zhǔn)確。案例：篩選期心電圖正常，訪視6心電圖為“竇性心動過緩”，未記錄AE（解釋：篩選期應(yīng)該也是竇性心動過緩，篩選期未出診斷）訪視4、6的心電圖提

34、示為“竇性心動過緩”，“完全性右束傳到阻滯”，但是CRF記錄為正常。核對心電圖前后圖形一致性，明顯不一致和研究者了解原因心電圖缺少操作人員、報告人員簽字心電圖的心率和SD的心率差距比較大（解釋因?yàn)椴煌瑴y量時間，數(shù)值不同）監(jiān)查過程發(fā)現(xiàn)異常，如研究者有合理解釋，記錄到SD中，以防過后對異常情況無法解釋。,41,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——化驗(yàn)單,原始記錄：時間：不要幾天記一次病歷，當(dāng)時發(fā)生當(dāng)時記錄補(bǔ)充記錄：匯總幾天的補(bǔ)充病歷是不認(rèn)可的。如果

35、有補(bǔ)充病歷，要讓專家相信這是我們當(dāng)天記錄的，不是補(bǔ)記的。原始文件為后補(bǔ)或替換過，如某一本原始記錄相當(dāng)于其他較新疑似謄抄補(bǔ)寫。原始文件的簽名都是一個人來簽字的，但是文件的字跡有好幾種。溫度記錄的合理性：勞模效應(yīng)，低溫冰箱本身有電子溫度記錄，但是研究者依然每天記錄了溫度記錄，且溫度記錄相差較大。GCP藥房管理藥物，總共有十幾個溫度計，每個溫度記錄的時間點(diǎn)相差十幾秒，經(jīng)過詢問是同一個研究者記錄的，而且這十幾個溫度計分布在不同的地方，需要開

36、鎖才能記錄溫度記錄。原始記錄被修改成符合入排標(biāo)準(zhǔn)的記錄，沒有合理的原因解釋?？桃馔磕?遮掩某些數(shù)據(jù)ICF簽署問題：簽字/時間/修改記錄……（化驗(yàn)單日期在前，特意修改ICF時間）HIS系統(tǒng)修改痕跡：包括HIS系統(tǒng)/檢查化驗(yàn)單/影像報告單……,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——SD記錄,血壓測量：6個患者記錄的測量時間均在9:00.動態(tài)血壓：根據(jù)方案要求，需要先測坐位血壓，再測動態(tài)血壓；SD記錄部分坐位血壓的時間晚于動態(tài)血壓開始時間SD修改不規(guī)范：

37、舉例：訪視1（2010年3月8日）發(fā)生頭暈研究者判斷為AE且與判定與試驗(yàn)藥物有關(guān)，后修改為與試驗(yàn)藥物無關(guān)，但修改后簽署的日期為2010年2月24日訪視3當(dāng)天記錄AE并且刪除此AE的修改日期跟訪視3同一天，但是下次訪視又提到此AE，并在下次訪視當(dāng)天刪除AE，容易讓人懷疑back dateSD修改較多；SD修改處有涂黑不規(guī)范，簽名筆跡有懷疑不一致（未記錄到報告中）質(zhì)疑表更新內(nèi)容，SD未做相應(yīng)修改發(fā)藥前，相關(guān)檢查結(jié)果未完成，即使

38、沒有違反入排,43,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——SD記錄,研究人員資質(zhì)問題舉例：記錄受試者血壓的操作人員為在讀研究生未經(jīng)PI授權(quán)；SUB I無GCP培訓(xùn)證書； 藥物舉例：藥物接收后到中心藥房期間，常溫藥物，未見溫度記錄；中心藥房：無藥房管理員與發(fā)藥護(hù)士之間的藥物交接記錄藥物表格修改過多，50多處修改；所有受試者的CRF表中未見“藥物小盒標(biāo)簽”（方案要求藥物小盒標(biāo)簽貼在CRF上）（標(biāo)簽貼CRF第1聯(lián)上，第1聯(lián)未復(fù)印到中心實(shí)驗(yàn)室檢查

39、漏做，未記錄方案違背篩選號未按照知情順序；隨機(jī)號未按先后順序進(jìn)行隨機(jī)，如篩選號或隨機(jī)號分配錯誤，均需要有相關(guān)解釋或者書面說明,44,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——SD記錄,AE不能漏記，哪怕漏記一天也不行，視察會細(xì)致到起止時間是否正確（患者安全性首位）除住院系統(tǒng)，門診急診系統(tǒng)也要看，如醫(yī)院不允許看，CRA需記錄在MVR里面和FU letter中AE 和研究藥物的關(guān)系，SD上是否能溯源，如研究者嫌麻煩不愿意記錄在SD中，CRA需和研究者溝通提醒并

40、記錄在MVR里面和FU letter中AE等級、名稱不要記錄錯誤，監(jiān)查時隨手要帶好CTCAE ，核查研究者的判斷和CTCAE的是否一致。舉例：研究者判斷為NCS，實(shí)際按照CTCAE已經(jīng)到了2級AE也有同樣的值，前面評1級，后面就評2級（是否有合理解釋）切記要熟悉方案中對AE記錄的要求，視察會對著方案來查每個AE是否該記，是否漏記病歷病程中一些不起眼的字眼不要忽略，需確認(rèn)是否要報AE（如體溫升高，大便不暢等）醫(yī)囑中有合并用藥

41、的地方，需回去看看病程里有無相應(yīng)的AE記錄。臨床試驗(yàn)的病程記錄不能像日常臨床那么隨意。不能因?yàn)橛X得某些不良反應(yīng)很常見，就不記錄。如果CRA SDV時，發(fā)現(xiàn)AE非常少，需高度警覺是否研究者少報了，和研究者的溝通提醒需記錄在MVR和FU letter中,45,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——AE,合并用藥不能漏記，尤其是出院帶藥，請研究者記得詢問受試者：出院帶藥是否服用？如果服用，因?yàn)槭裁丛蚍?？做好合并用藥記錄是否有一些AE發(fā)生？（出院帶藥有些情

42、況可能不一定是自己服用，可能是給家屬開藥；或者有一些藥物，如感冒藥、退燒藥等，只是預(yù)防性開藥，需要明確記錄作為證據(jù)）除住院系統(tǒng)，門診急診系統(tǒng)也要看，看看是否開藥，這些藥為什么要開？如醫(yī)院不允許CRA看門急診系統(tǒng)，CRA需記錄溝通提醒在MVR里面和FU letter中,46,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——合并用藥,關(guān)于預(yù)防用藥：很多病人用了大量的預(yù)防性用藥（如保肝、護(hù)胃等），專家認(rèn)為這掩蓋了試驗(yàn)藥物的安全性。以后需和研究者溝通，除方案中規(guī)定的預(yù)防用藥

43、，在臨床試驗(yàn)過程中，其他預(yù)防性用藥盡量不要用，這就是臨床試驗(yàn)和臨床日常的區(qū)別用藥目的必須區(qū)分預(yù)防和治療的目的，凡是預(yù)防性用藥一定要寫清楚是預(yù)防的，并且病程錄也要寫清楚是預(yù)防，EDC和SD要匹配，要可溯源如EDC中記錄為預(yù)防，SD中沒有記錄為預(yù)防，專家會認(rèn)為要么造假記錄，AE瞞報，要么SD寫的不規(guī)范，涉及問題定性，必須引起重視總的原則：醫(yī)囑只要開了并執(zhí)行了的合并用藥一般都需記錄（除生理鹽水之類，本次視察，記錄很多利多卡因漏記的問題

44、）；一些出院帶藥，醫(yī)囑開了，但是否服用研究者需在受試者下次回訪問清楚并及時做好相關(guān)記錄到病歷中；還有方案要求的入組前4周合并用藥，容易漏記，CRA監(jiān)查時尤其需重點(diǎn)關(guān)注這些用藥記錄,47,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——合并用藥,SAE的記錄：AE/SAE與藥物的相關(guān)性判斷，與藥物相關(guān)性是由研究者自己做出的獨(dú)立醫(yī)學(xué)判定，不能受到任何外界因素影響。另外，如果AE與藥物的關(guān)系，由有關(guān)改成無關(guān)，需要記錄合理的修改原因。SAE 發(fā)生與服藥時間順序問題。如果服

45、用后判定為與藥物無關(guān)，綜合藥物半衰期考慮。SAE是否錄入CRF/CRF錄入是否一致。特別是與藥物有關(guān)錄入為無關(guān)。SAE追蹤是否完成？SAE匯報流程是否完成？SAE匯報是否有文件記錄？SAE匯報人應(yīng)是副高及以上職稱，如匯報人為主治醫(yī)師應(yīng)為發(fā)生SAE時該主治醫(yī)師向PI或上級醫(yī)師請示過本SAE相關(guān)內(nèi)容再做出的醫(yī)學(xué)判斷。,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——SAE,PD專家一定會查：劑量的使用，是否超窗，是否使用違禁藥品、是否符合每一條入排標(biāo)準(zhǔn)等都是必查的

46、CRA需特別重視PD 的記錄，應(yīng)非常熟悉方案，一旦發(fā)生和方案不一致就需要記錄PDPD遞交倫理要要及時，尤其是major PD，視察專家會問遞交時間，遞交時間太晚，視察專家會懷疑這家中心不能及時處理重要問題，從而給視察專家留下對site質(zhì)量不好的第一印象視察專家會一個個計算窗口期，所有超窗都必須記錄PD，并且有合理解釋（原因和解釋必須啊在病歷等相關(guān)文件記錄好）,49,視察經(jīng)驗(yàn)總結(jié)——方案違反,專家核查的重中之重還是SAE、AE及合并用

47、藥，非常仔細(xì)核對門診病例、住院病例、His系統(tǒng)以及收集存檔的患者在外院門診及住院病歷是否有漏記AE及CM、是否有漏報SAE情況；（發(fā)生SAE例數(shù)多的、用藥周期長的患者為核查重點(diǎn)病例），因此，CRA監(jiān)查時需對收集存檔外院的門診及住院病歷，需仔細(xì)核對對應(yīng)的AE及CM是否有記錄在EDC內(nèi)，這個比較容易漏記對試驗(yàn)過程中是否有依照方案進(jìn)行劑量調(diào)整及推遲用藥等也是專家們關(guān)心的重點(diǎn)，涉及未依照方案進(jìn)行劑量調(diào)整劑推遲用藥等情況，務(wù)必要在病歷中記錄原因

48、，找到對應(yīng)的溝通信件。建議在之后的試驗(yàn)中對應(yīng)的溝通信件與對應(yīng)病歷一起存檔方便若干年后核查回憶倫理文件核查：專家提到本院的發(fā)生的SAE一定要進(jìn)行倫理審查，并且要有對應(yīng)的會議記錄，不能所有本院發(fā)生的SAE只是簽字作為倫理備案，今后是否每家中心倫理都能做到對所有SAE審查不好說，但平時CRA和倫理溝通可提及此點(diǎn)，并記錄在MVR/溝通報告/郵件中PK患者采血時間、離心時間、存放冰箱的時間邏輯性CRA監(jiān)查時一定要核對好,50,視察總結(jié)——CR

49、A注意事項(xiàng),CRA提前熟悉每個病例情況，提前全部做一遍SDV（視察專家都是100%SDV），有問題提前解決或和項(xiàng)目組/申辦方/研究者提前做好溝通解釋準(zhǔn)備；CRA提前熟悉并整理好研究者文件夾內(nèi)容，完善所有試驗(yàn)相關(guān)文檔，確保視察當(dāng)天能夠快速準(zhǔn)備找到對應(yīng)文件（特別是關(guān)于患者用藥調(diào)整的郵件溝通文檔非常重要，視察前花了很多時間進(jìn)行整理的文件，建議在以后項(xiàng)目操作中關(guān)于試驗(yàn)過程相關(guān)的溝通CRA一定要及時打印歸檔)CRA提前協(xié)助核對整理倫理文檔，重

50、點(diǎn)核查：倫理批件，本院SAE報告，方案更新等相關(guān)文件（外院備案的SAE、SUSAR報告一般不查）CRA監(jiān)查時做好His系統(tǒng)監(jiān)查，確保所有合并用藥、AE均已記錄，視察前再全面核對一下His系統(tǒng)，做到心中有數(shù)CRA提前將視察專家需要復(fù)印的文件復(fù)印準(zhǔn)備好（如受試者篩選入組表、藥物相關(guān)表格、所有版本方案等）,51,視察總結(jié)——CRA注意事項(xiàng),視察專家有任何需求（復(fù)印/打印文件、提供系統(tǒng)等），積極給予配合解決視察專家核查時有問題，研究者/

51、CRA積極溝通解釋如有條件，爭取一名專家配備一名特別熟悉患者的病情的研究者（提前熟悉每個病例病史及試驗(yàn)相關(guān)情況），讓研究者“術(shù)業(yè)有專攻”，及時解答專家核查發(fā)現(xiàn)問題，讓專家現(xiàn)場發(fā)生問題現(xiàn)場解決，盡量不留問題回去,52,視察總結(jié),發(fā)現(xiàn)的主要問題,臨床試驗(yàn)過程記錄以及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)溯源方面方案違背方面試驗(yàn)用藥管理過程和記錄方面安全性記錄和報告方面生物樣本檢測試驗(yàn)過程記錄方面分析測試圖譜溯源方面?zhèn)惱砦瘑T會問題,視察總結(jié)——