分子生物學(xué)發(fā)展簡史 _ 準(zhǔn)備和醞釀階段 _ 現(xiàn)代分子生物學(xué)的建立和發(fā)展 ...

1、藥學(xué)分子生物學(xué) Pharmaceutical Molecular Biology,生化教研室 肖建英,緒 論,一、分子生物學(xué)與藥學(xué)分子生物學(xué)二、分子生物學(xué)發(fā)展的回顧三、分子生物學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué),—— 醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的永恒主題,生命是什么?,1. 分子生物學(xué)(Molecular Biology)的概念：,從分子水平研究生命現(xiàn)象的科學(xué)，是現(xiàn)代生命科學(xué)的“共同語言” 。,一、分子生物學(xué)與藥學(xué)分子生物學(xué),核

2、心內(nèi)容是通過生物的物質(zhì)基礎(chǔ)——核酸、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子的結(jié)構(gòu)、功能及其相互作用等運(yùn)動(dòng)規(guī)律的研究來闡明生命分子基礎(chǔ)，從而探討生命的奧秘。,2、分子生物學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展：,生物化學(xué)遺傳學(xué)細(xì)胞生物學(xué)生物物理學(xué)微生物學(xué)有機(jī)化學(xué)物理化學(xué),分子生物學(xué)的研究和發(fā)展軌跡,分子生物學(xué)不斷地與其他學(xué)科進(jìn)行深入的橫向聯(lián)系和交叉融合 分子、細(xì)胞、整體水平的研究得到和諧統(tǒng)一表型和基因型的關(guān)系得到客觀準(zhǔn)確解釋,分子生物學(xué)打破了學(xué)科的界線

3、分子生物學(xué)把各學(xué)科聯(lián)系在一起,分子生物學(xué)與其他學(xué)科的結(jié)合,,生理學(xué),微生物學(xué),免疫學(xué),病理學(xué),藥理學(xué),分子生物學(xué),,臨床醫(yī)學(xué),分子生物學(xué)廣泛滲透到醫(yī)學(xué)各 領(lǐng)域，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重要的基礎(chǔ),分子生物學(xué)的學(xué)科地位：,是當(dāng)前生命科學(xué)中發(fā)展最快的前沿領(lǐng) 域，即生命科學(xué)的領(lǐng)先學(xué)科。 是與其它學(xué)科廣泛交叉與滲透的重要前沿領(lǐng)域——現(xiàn)代生命科學(xué)的內(nèi)涵和外延在不斷擴(kuò)大。,分子生物學(xué)大大促進(jìn)了醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展 ！,3、分子生物學(xué)的研究

4、對象:,生物大分子的結(jié)構(gòu) 大分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系 生物大分子在遺傳信息和細(xì)胞信息傳遞中的作用,一、核酸（基因）的分子生物學(xué)： 核酸的結(jié)構(gòu)與功能、基因組、基因信息的傳遞 及調(diào)控、基因操作、基因診斷與基因治療等。二、蛋白質(zhì)的分子生物學(xué)：（包括酶與生物催化劑） 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，生物大分子間的相互作用三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子生物學(xué)： 研究細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制四、癌基因與抑癌基因、肽

5、類生長因子、細(xì)胞周期 及其調(diào)控的分子機(jī)理等。五、分子生物學(xué)技術(shù)： 主要包括分子雜交技術(shù)、鏈反應(yīng)技術(shù)、基因工 程與蛋白質(zhì)工程等。,研究的具體內(nèi)容：,結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)研究 基因組研究 基因表達(dá)的調(diào)控研究 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究,,目前分子生物學(xué)研究的前沿：,4、藥學(xué)分子生物學(xué) (Pharmaceutical Molecular Biology ),分子

6、生物學(xué)的新理論和新技術(shù),藥學(xué)研究領(lǐng)域,,,藥學(xué)分子生物學(xué),滲入,誕生,生命科學(xué)藥學(xué)化學(xué),,,藥學(xué)化學(xué),,,二、分子生物學(xué)發(fā)展的回顧,1868年 Fridrich Miescher從膿細(xì)胞中提取“核酸” 1903年 染色體是遺傳單位1910年 基因位于染色體上1913年 染色體包含線性排列的基因1927年 突變是基因內(nèi)的物理變化1931年 交換引起基因重組1944年 Avery等人證實(shí)DNA是遺傳物質(zhì)1945年 基因編

7、碼蛋白質(zhì)1951年 首次蛋白質(zhì)測序1953年 Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu),1954年 Crick提出分子生物學(xué)的中心法則1958年 DNA半保留復(fù)制1961年 Nirenberg發(fā)現(xiàn)遺傳密碼1967年 發(fā)現(xiàn)DNA連接酶1973年 建立了DNA重組技術(shù)1975年 Temin和Baltimore發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶1981年 Gilbert和Sanger建立DNA 測序方法1985年 Mullis發(fā)明PCR 技

8、術(shù)1990年 美國啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃(HGP) 1994年 中國人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)1997年 第一只克隆羊多莉誕生2001年 美、英等國完成人類基因組計(jì)劃基本 框架2003年人類基因組序列圖繪制成功,1、誕生的準(zhǔn)備和醞釀階段 19世紀(jì)后期——20世紀(jì)50年代初。 在這一階段產(chǎn)生了兩點(diǎn)對生命本質(zhì)認(rèn)識(shí)上的重大突破： (1) 確定了蛋白質(zhì)是生命的主要物質(zhì)基礎(chǔ),分子生物學(xué)發(fā)展的三個(gè)階段：,19世紀(jì)末Buch

9、ner第一次提出酶（enzyme）的名稱，酶是生物催化劑。,1902年EmilFisher證明蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是多肽；,40年代末，Sanger創(chuàng)立氨基酸序列分析法。,1950年P(guān)auling和Corey提出了α-螺旋結(jié)構(gòu)模型。,(2) 確定了生物遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)是DNA,1868年F.Miescher就發(fā)現(xiàn)了核素（nuclein）,20世紀(jì)20-30年代已確認(rèn)自然界有DNA和RNA兩類核酸,1944年O.T.Avery等證明了肺炎球菌轉(zhuǎn)化因

10、子是DNA；,1952年A.D.Hershey和M.Cha-se用DNA35S和32P分別標(biāo)記T2噬菌體的蛋白質(zhì)和核酸，感染大腸桿菌的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了DNA是遺傳物質(zhì)。,1949-52年S.Furbery等的X-線衍射分析闡明了核苷酸并非平面的空間構(gòu)像，提出了DNA是螺旋結(jié)構(gòu)；,1948-1953年提出了DNA鹼基組成A=T、G=C的Chargaff規(guī)則，,2、現(xiàn)代分子生物學(xué)的建立和發(fā)展階段 從20世紀(jì)5

11、0年代初——70年代初。,1953年Watson和Crick提出的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型是現(xiàn)代分子生物學(xué)誕生的里程碑。開創(chuàng)了分子遺傳學(xué)基本理論建立和發(fā)展的黃金時(shí)代。,DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)的最深刻意義在于： 確立了核酸作為信息分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ);提出了鹼基配對是核酸復(fù)制、遺傳信息傳遞的基本方式；從而最后確定了核酸是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，,此期間的主要進(jìn)展包括：(1)遺傳信息傳遞中心法則的建立,(2)對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)

12、,1956-58年Anfinsen和White根據(jù)對酶蛋白的變性和復(fù)性實(shí)驗(yàn)，提出蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)是由其氨基酸序列來確定的。,1969年Weber開始應(yīng)用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳測定蛋白質(zhì)分子量；,1973年氨基酸序列自動(dòng)測定儀問世。,1965年中國科學(xué)家人工合成了牛胰島素。,3、初步認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)并開始改造生命的 深入發(fā)展階段 70年代后，以基因工程技術(shù)的出現(xiàn)作為新的 里程碑，標(biāo)志著人類深入認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)

13、并能動(dòng)改造生命的新時(shí)期開始。,三、分子生物學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué),（一）分子生物學(xué)在發(fā)病機(jī)制和藥學(xué)研究中的作用,1、遺傳性高脂血癥可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化2、對某些病毒致病作用的研究：乙肝與肝癌3、認(rèn)識(shí)了某些遺傳疾病的發(fā)病機(jī)制,（二）分子生物學(xué)在疾病診斷中的作用 如基因芯片的應(yīng)用。,（三）分子生物學(xué)在疾病治療中的作用,（四）分子生物學(xué)在醫(yī)藥工業(yè)中的作用,1、DNA重組技術(shù)與新藥研究：常見的重組藥物,2、藥物基因組

14、學(xué)、藥物蛋白質(zhì)組學(xué)與現(xiàn)代藥物,（1）藥物基因組學(xué)是主要以闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物作用包括療效和毒副作用之間關(guān)系的一門科學(xué)，是一門新興的研究領(lǐng)域。,研究的分子基礎(chǔ)是基因多態(tài)性，因此可指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)、開發(fā)新藥及合理用藥。,（2）藥物蛋白質(zhì)組學(xué)是基因、蛋白質(zhì)、疾病三者相連的橋梁科學(xué)。其研究內(nèi)容比藥物基因組學(xué)更復(fù)雜。,復(fù)習(xí)思考題： 1、何謂分子生物學(xué)？何謂藥學(xué)分子生物學(xué)？2、分子生物學(xué)研究的主要內(nèi)容是