第二章 免疫分子 6 mhc參與的抗原遞呈

1、第六節(jié)MHC參與的抗原遞呈(MHCMediatedAntigenPresentation)近年來，對抗原識別的研究一直是免疫學的熱點，特別是對抗原加工和遞呈(antigenprocessingantigenpresentation)的研究。目前已初步揭開了免疫應答中抗原信息產(chǎn)生和傳導的秘密，即抗原的加工和遞呈受控于主要組織相容性復合體(majhistocompatibitycomplexMHC)系統(tǒng)。盡管關于MHC分子的很多細節(jié)尚有待深

2、入研究，但目前已明確MHC產(chǎn)物行使著將抗原遞呈給T細胞的重要作用?？乖募庸ず瓦f呈有兩條不同的途徑：一是內(nèi)源性抗原途徑，抗原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和高爾基器內(nèi)加工，并與MHCⅠ類分子結合后，被遞呈到細胞表面，加工后的抗原能被CD8T細胞識別；二是外源性抗原途徑，在內(nèi)吞體(endosome)抗原被加工降解，形成的抗原片段與MHCⅡ類分子結合后，轉(zhuǎn)運到細胞表面，它可被CD4T細胞識別。MHC分子的抗原遞呈功能是免疫應答和免疫調(diào)節(jié)的關鍵，MHC分子

3、是免疫細胞間信息溝通、相互協(xié)作的基礎。從分子水平研究MHC結構和功能，對揭示抗原遞呈的復雜機理有重要意義。一、一、MHC參與抗原參與抗原遞呈的分子呈的分子結構MHC分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生并裝配，與加工后的抗原肽特異性地結合、保護、運輸、遞呈抗原肽。MHC分子主要分為兩類，即MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子，這兩類MHC分子的結構及在抗原遞呈中的作用存在一定的差異。應用X射線衍射晶體分析技術確定了兩類MHC分子的結構特征，即在MHC分子的抗原結合

4、部有一個深的肽結合槽。它由兩條α螺旋和8股β折疊片組成。兩條α螺旋位于槽的上部形成兩個側面，8股β折疊位于槽的下部形成底面，這樣就形成一個深槽狀的三維空間結構。MHCⅠ類分子能結合8～9個氨基酸殘基的短肽，MHCⅡ類分子能結合13～17個殘基的短肽。為什么會有這樣的差異Rudensky等證實，MHCⅠ類分子的肽結合槽兩個末端是關閉的，其中一端有一個恒定的酪氨酸閉合，另一端有一個恒定的鹽橋。而MHCⅡ類分子的一個末端是關閉的，即有一個鹽橋

5、，另一端既沒有潛在的鹽橋，也沒有恒定的酪氨酸，而有許多側鏈。也有報道MHCⅡ類分子的肽結合槽兩端均是打開的。因此，較長的、具有抗原性的短肽片段可以優(yōu)先被MHCⅡ類分子遞呈。一些研究表明，未折疊肽能夠被MHCⅡ類分子遞呈而不需要進一步加工，因為這些線帶狀的蛋白質(zhì)分子可能適合于兩端開放的MHCⅡ類分子的結合槽。事實說明，MHC分子與抗原多肽形成復合物的特殊構型是T細胞激活的必要條件。20世紀90年代以來，在已知編碼與抗原遞呈有關的MHCⅠ類

6、及Ⅱ類分子的基因聚集排列的基礎上，人們又在MHC基因區(qū)域發(fā)現(xiàn)了兩種新的參與內(nèi)源性抗原加工和提呈的基因，一種是低分子多肽復合物2及低分子多肽復合物7(lowmolecularmasspolypeptideLMP2、LMP7)基因，與內(nèi)源性抗原（如細胞內(nèi)的病毒抗原、腫瘤抗原）在細胞漿內(nèi)降解為抗原片段有關；另一種為抗原加工相關載體(transpterassociatedwith傷作用的分析。當病毒感染靶細胞表達的MHCⅠ類分子被T細胞識別為自

7、身MHC時，該靶細胞才被殺傷。這就證實了CTL識別病毒抗原是MHCⅠ類限制性的。這些實驗結果證明，參與T細胞抗原識別的MHC基因產(chǎn)物必須表達在APC上或CTL介導溶細胞作用的靶細胞上?，F(xiàn)有一些實驗證實確實如此，并且必要的MHC分子不必表達在T細胞自身表面。①一種A型MHC限制的抗原特異性單克隆T細胞，對抗原的應答需要表達A型MHC產(chǎn)物的APC存在。在源于(AB)F1個體的抗原特異性T細胞中，有些是MHCA限制性的，另一些是MHCB限制

8、性，有很少一部分細胞亞群可能被(AB)F1鼠上表達的MHC雜交分子所限制。關鍵在于，MHCA限制性的T細胞即使是取自(AB)F1鼠，也對表達MHCA的APC呈遞的抗原發(fā)生應答。②MHCA限制性T細胞對抗原的應答可被A型MHC分子特異性抗體所阻斷，CD8T細胞的殺傷活性可被針對MHCⅠ類分子的抗體所抑制，而抗MHCⅡ類分子的抗體可抑制CD4T細胞的抗原激活；這種抑制僅發(fā)生在抗體結合至APC上時，而結合在T細胞上則不受抑制。③不表達限制性M

9、HC分子的APC不能刺激抗原特異性T細胞。例如，在上述例子中，MHC限制性T細胞對MHCA陰性的APC不發(fā)生應答；如果將MHCA基因轉(zhuǎn)移至APC細胞，使之成為MHCA陽性細胞，它就會獲得刺激T細胞的能力。將抗原遞呈給抗原特異性CD4T細胞需要MHCⅡ類分子的表達。該實驗中，來自H2K鼠(表達MHCⅠ類分子，而不表達MHCⅡ類分子)的鼠成纖維細胞株3T3，不能將作為抗原的細胞色素C呈遞給對該抗原特異的IEK限制性T細胞雜交系。把編碼分子

10、IEKα和β鏈的功能基因轉(zhuǎn)移至3T3細胞中，它就能向該T細胞系呈遞抗原。這些實驗引出一個基本的概念，抗原特異性的輔助性T淋巴細胞和溶細胞性T淋巴細胞同時識別表達在同時識別表達在APCAPC或靶細胞表面的兩種結構或靶細胞表面的兩種結構外來抗原和自身外來抗原和自身MHCMHC分子分子。上述實驗提示Th細胞和CTL分別受到MHCⅡ類分子和MHCⅠ類分子的限制。實際上，實際上，T細胞的細胞的MHCⅠMHCⅠ類或類或MHCMHCⅡ類限制性更多地

11、與類限制性更多地與CD8CD8或CD4CD4分子的表達有關，分子的表達有關，而非細胞的作用能力。而非細胞的作用能力。這樣，所有CD4T細胞為MHCⅡ類分子所限制，事實上CD4分子本身就結合MHCⅡ類分子。大多數(shù)CD4T細胞是輔助性細胞，盡管在人類和小鼠中已經(jīng)證實了一種CD4CTL(亦為MHCⅡ類限制)。相反，所有CD8T細胞都是MHCⅠ類限制性，CD8分子結合MHCⅠ類分子。大多數(shù)CD8T細胞為CTL，也可能具有某些輔助細胞產(chǎn)生細胞因子

12、的作用。三、三、MHCⅠ類分子參與的抗原分子參與的抗原遞呈(一)MHCⅠ類分子遞呈抗原的過程MHCⅠ類分子遞呈的抗原是細胞內(nèi)源性多肽，它們往往來自胞漿或核蛋白，如細胞自身蛋白，病毒蛋白等，均是細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。它們在胞漿中受蛋白水解酶的作用，裂解成為小的片段或多肽前體。多肽與MHCⅠ類分子的組裝發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。存在于胞漿里的多肽必須經(jīng)過專門通道進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這一通道就是與MHC相關的多肽轉(zhuǎn)運的基因產(chǎn)物TAP(transpterass