mhc參與的抗原遞呈

1、MHC參與的抗原遞呈(MHCMediatedAntigenPresentation)近年來(lái)，對(duì)抗原識(shí)別的研究，一直是免疫學(xué)的熱點(diǎn)，特別是對(duì)抗原加工和遞呈(antigenprocessingantigenpresentation)的研究。目前已初步揭開(kāi)了免疫應(yīng)答中抗原信息產(chǎn)生和傳導(dǎo)的秘密，即抗原的加工和遞呈受控于主要組織相容性復(fù)合體(majhistocompatibitycomplexMHC)系統(tǒng)。盡管關(guān)于MHC分子的很多細(xì)節(jié)尚有待

2、深入研究，但目前已明確：MHC產(chǎn)物行使著將抗原遞呈給T細(xì)胞的重要作用?？乖募庸ず瓦f呈有兩條不同的途徑：一是內(nèi)源性抗原途徑，抗原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和高爾基器內(nèi)加工并與MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)合后，被遞呈到細(xì)胞表面，加工后的抗原能被CD8T細(xì)胞識(shí)別；二是外源抗原途徑，抗原在內(nèi)吞體(endosome)被加工降解，并與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合后，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，它可被CD4T細(xì)胞識(shí)別。MHC分子的抗原遞呈功能是免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，因?yàn)镸HC分子是免疫細(xì)

3、胞間溝通信息，相互協(xié)作的基礎(chǔ)。從分子水平研究MHC結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)揭示抗原遞呈的復(fù)雜機(jī)理有重要意義。一、MHC參與抗原遞呈的分子結(jié)構(gòu)MHC分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生并裝配，特異性地與加工后的抗原肽結(jié)合、保護(hù)、運(yùn)輸、遞呈抗原肽。MHC分子主要分為兩類(lèi)，即MHCⅠ類(lèi)分子和MHCⅡ類(lèi)分子，這兩類(lèi)MHC分子的結(jié)構(gòu)及在抗原遞呈中的作用存在一定的差異(表1161)。表1161MHCⅠ類(lèi)分子與Ⅱ類(lèi)分子抗原遞呈作用的比較MHC結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)MHC

4、Ⅰ類(lèi)分子MHCⅡ類(lèi)分子組成重鏈，β2Mα鏈，β鏈輔助分子calnexin(IP90，P88)γ鏈恒定鏈組裝部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)ERTAP結(jié)構(gòu)需要不需要“空”MHC分子存在存在多肽來(lái)源內(nèi)源(胞漿，核蛋白)內(nèi)質(zhì)體溶酶體細(xì)胞內(nèi)合成內(nèi)源，外源(吞噬，胞飲，膜內(nèi)化)蛋白水解酶LMP2，LPM7溶酶體酶系統(tǒng)抗原加工場(chǎng)所胞漿，ER內(nèi)質(zhì)體，溶酶體結(jié)合多肽位置ER內(nèi)質(zhì)體，溶酶體遞呈多肽長(zhǎng)度8～11氨基酸(一般9個(gè))12～18氨基酸(一般15個(gè))轉(zhuǎn)運(yùn)路徑

5、ER→Golgi→TGR→表達(dá)peptideER→Golgi→TGR→endosomepeptide—→lysosome抑制劑brefeldinA，DTT腺病毒E317K基因產(chǎn)物氯奎，氯化銨應(yīng)用X射線衍射晶體分析技術(shù)確定了兩類(lèi)MHC分子的結(jié)構(gòu)特征：即在MHC分子的抗原結(jié)合部有一個(gè)深的肽結(jié)合槽。它由兩條α螺旋和8股β折疊組成。兩條α螺旋位于槽的上部形成兩個(gè)側(cè)面，8股β折疊位于槽的下部形成底面，這樣就形成一個(gè)深槽狀的三維空此，輔助T細(xì)胞

6、是MHCⅡ類(lèi)限制性的結(jié)論得到進(jìn)一步支持；③對(duì)于MHC限制性，最清楚的證明是來(lái)自CTL對(duì)鼠和人的病毒感染靶細(xì)胞的特異性殺傷作用的分析。當(dāng)病毒感染靶細(xì)胞表達(dá)的MHCⅠ類(lèi)分子被T細(xì)胞識(shí)別為自身MHC時(shí)，該靶細(xì)胞才被殺傷。這就證實(shí)了CTL識(shí)別病毒抗原是MHCⅠ類(lèi)限制性的。這些實(shí)驗(yàn)提示，參與T細(xì)胞抗原識(shí)別的MHC基因產(chǎn)物必須表達(dá)在APC上或CTL介導(dǎo)溶細(xì)胞作用的靶細(xì)胞上?，F(xiàn)有一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)確實(shí)如此，并且必要的MHC分子不必表達(dá)在T細(xì)胞自身表面。①

7、一種A型MHC限制的抗原特異性單克隆T細(xì)胞，對(duì)抗原的應(yīng)答需要表達(dá)A型MHC產(chǎn)物的APC存在，在源于(AB)F1個(gè)體的抗原特異性T細(xì)胞中，有些是MHCA限制性的，另一些是MHCB限制性，有很少一部分細(xì)胞亞群可能被僅表達(dá)在(AB)F1鼠上的MHC雜交分子所限制。關(guān)鍵在于即使MHCA限制性的T細(xì)胞是取自(AB)F1鼠，它們也對(duì)表達(dá)MHCA的APC呈遞的抗原發(fā)生應(yīng)答；②MHCA限制性T細(xì)胞對(duì)抗原的應(yīng)答可被A型MHC分子特異性抗體所阻斷，CD8T

8、細(xì)胞的殺傷活性可被針對(duì)MHCⅠ類(lèi)分子的抗體所抑制，而抗MHCⅡ類(lèi)分子的抗體可抑制CD4T細(xì)胞的抗原激活，這種抑制僅發(fā)生在抗體結(jié)合至APC上時(shí)，而結(jié)合在T細(xì)胞上則不受抑制；③不表達(dá)限制性MHC分子的APC不能刺激抗原特異性T細(xì)胞。例如，在上述例子中，MHC限制性T細(xì)胞對(duì)MHCA陰性的APC不發(fā)生應(yīng)答，如果將MHCA基因轉(zhuǎn)移至APC細(xì)胞，使之成為MHCA陽(yáng)性細(xì)胞，它將會(huì)獲得刺激T細(xì)胞的能力。將抗原呈遞給抗原特異性CD4T細(xì)胞需要MHCⅡ類(lèi)

9、分子的表達(dá)。該實(shí)驗(yàn)中，來(lái)自H2K鼠(表達(dá)MHCⅠ類(lèi)分子，而不表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子)的鼠成纖維細(xì)胞株3T3，不能將作為抗原的細(xì)胞色素C呈遞給對(duì)該抗原特異的IEK限制性T細(xì)胞雜交系。把編碼分子IEKα和β鏈的功能基因轉(zhuǎn)移至3T3細(xì)胞中，它就能向該T細(xì)胞系呈遞抗原。這些實(shí)驗(yàn)引出一個(gè)基本的概念，即抗原特異性的輔助性和溶細(xì)胞性T淋巴細(xì)胞同時(shí)識(shí)別表達(dá)在APC或靶細(xì)胞表面的兩種結(jié)構(gòu)，即外來(lái)抗原和自身MHC分子。上述實(shí)驗(yàn)提示Th細(xì)胞和CTL分別受到MH

10、CⅡ類(lèi)分子和MHCⅠ類(lèi)分子的限制。實(shí)際上，T細(xì)胞的Ⅰ類(lèi)或MHCⅡ類(lèi)限制性更多地與CD8或CD4分子的表達(dá)有關(guān)，而非細(xì)胞的作用能力。這樣，所有CD4T細(xì)胞為MHCⅡ類(lèi)分子所限制，并且事實(shí)上CD4分子本身就結(jié)合MHCⅡ類(lèi)分子。大多數(shù)CD4T細(xì)胞是輔助性細(xì)胞，盡管在人類(lèi)和小鼠中已經(jīng)證實(shí)了一種CD4CTL(亦為Ⅱ類(lèi)限制)。相反，所有CD8T細(xì)胞都是Ⅰ類(lèi)限制性，CD8分子結(jié)合MHCⅠ類(lèi)分子。大多數(shù)CD8T細(xì)胞為CTL，也可能具有某些輔助細(xì)胞產(chǎn)生

11、細(xì)胞因子的作用。三、MHCⅠ類(lèi)分子參與的抗原遞呈(一)MHCⅠ類(lèi)分子遞呈抗原的過(guò)程MHCⅠ類(lèi)分子遞呈的抗原是細(xì)胞內(nèi)源性多肽，它們往往來(lái)自胞漿或核蛋白，如細(xì)胞自身蛋白，病毒蛋白等，均是細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。它們?cè)诎麧{中受蛋白水解酶的作用，裂解成為小的片段或多肽前體。多肽與MHCⅠ類(lèi)分子的組裝發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)。存在于胞漿里的多肽必須經(jīng)過(guò)一專(zhuān)門(mén)通道進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這一通道就是另一個(gè)與MHC相關(guān)的多肽轉(zhuǎn)運(yùn)的基因產(chǎn)物TAP(transptera

12、ssociatedwithantigenprocessing)。TAP屬于ATP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族的成員，它形成多個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，在不同的細(xì)胞均有表達(dá)，包括原核細(xì)胞和哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞。TAP為二分子的異二聚體，TAP1和TAP2存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜之上的跨膜結(jié)構(gòu)，每個(gè)亞單位反復(fù)穿膜6次形成一個(gè)“孔”樣結(jié)構(gòu)。它與LMP2，LMP7相鄰，均位于MHCⅡ類(lèi)基因群內(nèi)，推測(cè)這是生物進(jìn)化的結(jié)果。至于多肽是如何通過(guò)TAP進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的，目前仍不清楚，可能是多肽片