注射劑輔料選擇應(yīng)注意的幾個(gè)問題

1、發(fā)布日期20050524欄目化藥藥物評價(jià)標(biāo)題注射劑中輔料選擇應(yīng)注意的幾個(gè)問題正文審評四部審評八室張震摘要：注射劑直接注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，注射劑中輔料選擇不當(dāng)可能會產(chǎn)摘要：注射劑直接注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，注射劑中輔料選擇不當(dāng)可能會產(chǎn)生安全性隱患，因而注射劑中的輔料選擇應(yīng)慎重，應(yīng)選擇惰性的、安全性較好的、生安全性隱患，因而注射劑中的輔料選擇應(yīng)慎重，應(yīng)選擇惰性的、安全性較好的、滿足藥用或注射用要求的輔料。滿足藥用或注射用要求的輔料。關(guān)鍵詞：

2、注射劑，輔料。注射劑中往往需要加入一定的輔料作為增溶劑、穩(wěn)定劑和賦形劑。由于注射劑直接注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，輔料選擇不當(dāng)可能會產(chǎn)生安全性隱患，因而注射劑中的輔料選擇應(yīng)慎重。輔料選擇不當(dāng)可能會造成處方的不合理，進(jìn)而導(dǎo)致需要重新進(jìn)行處方篩選研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等藥學(xué)研究，影響藥物研發(fā)和上市的進(jìn)程，應(yīng)引起藥物研發(fā)者和審評者的重視。結(jié)合審評中經(jīng)常遇到的一些共性問題，個(gè)人認(rèn)為注射劑中輔料的選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1、輔料應(yīng)該是惰性的，不應(yīng)選擇有

3、藥理作用的輔料。惰性是輔料的基本要求，輔料在制劑中起到改良主藥藥學(xué)行為的作用，而無需其產(chǎn)生藥效。制劑中輔料如果產(chǎn)生藥理活性，將會對主藥的藥效產(chǎn)生影響，從而產(chǎn)生安全性隱患，不宜選用。如某品種注射用氨酪酸，申報(bào)單位在處方中使用了較大量的甘氨酸作為賦形劑，而當(dāng)甘氨酸用量較大時(shí)也具有一定的藥理活性。從該藥的用法用量看，使用該藥時(shí)輔料甘氨酸的用量可達(dá)1.5g，超過了甘氨酸的起效劑量，可認(rèn)為本處方中甘氨酸會產(chǎn)生藥理活性，因而處方的合理性值得進(jìn)一步商

4、榷。2、輔料應(yīng)對主藥含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查等質(zhì)量控制方法無干擾。含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查等藥學(xué)研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制藥物質(zhì)量、保證藥物安全有效的重要指標(biāo)。輔料的藥學(xué)行為應(yīng)盡量不對主藥的藥學(xué)質(zhì)量控制方法產(chǎn)生干擾。如上例注射用氨酪酸，主藥本身為氨基酸類藥物，賦形劑使用了另一種氨基酸，會給本品主藥的鑒別和有關(guān)物質(zhì)檢查帶來一定的困難。又如某品種中使用了胭脂紅作為著色劑，而該輔料與主藥的一個(gè)主要降解產(chǎn)物在HPLC圖譜中位置上有部分重疊，影響了對該降解

5、產(chǎn)物的測定，也會給評價(jià)工作帶來困難。3、輔料應(yīng)有較好的安全性。相對于口服、外用等其他劑型，注射劑中采用的輔料應(yīng)具有更高的安全性。研發(fā)時(shí)應(yīng)注意在使用劑量范圍內(nèi)輔料的安全性。如吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇等輔料，通常在注射劑中起到增溶的作用，但其用量較大時(shí)可能會產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，因而在這些輔料的使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制其用量如果可能，盡量用安全性更好的輔料代替。又如依地酸二鈉，作為金屬離子絡(luò)合劑，可以絡(luò)合注射液中的金屬離子，但該輔料注射進(jìn)入人體

6、內(nèi)可以螯合體內(nèi)的鈣離子，造成人體內(nèi)血鈣濃度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的絡(luò)合劑依地酸鈣鈉。聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）是片劑中廣泛使用的輔料，可用作粘合劑，崩解劑和包衣薄膜材料，但該輔料靜脈注射時(shí)能妨礙凝血的過程，存在不安全隱患，不宜用于注射劑中。羥丙基β環(huán)糊精是近年來出現(xiàn)的一種新型輔料，由于該輔料對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國內(nèi)對其使用有快速增加的趨勢。但到目前為止我們對其安全性了解并不深入。該

7、輔料有一定的腎毒性，也有其致癌性的文獻(xiàn)報(bào)道，而且可能存在的更嚴(yán)重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用宜慎重。國外僅有少數(shù)幾個(gè)特殊適應(yīng)癥的制劑（如治療重癥感染、腫瘤）上市，說明國外對其安全性也沒有足夠的把握，在這種情況下，應(yīng)對其進(jìn)行繼續(xù)深入研究，進(jìn)一步暴露其可能存在的毒副作用，而不應(yīng)作為一種常規(guī)的輔料廣泛應(yīng)用于注射劑中。4、輔料應(yīng)滿足注射用的要求。當(dāng)用于注射劑時(shí)，輔料應(yīng)滿足注射級要求。有些輔料雖然為中國藥典收載的輔料，但卻不能滿足注射用要

8、求，這一點(diǎn)在審評過程中遇到的問題較多，也是申報(bào)單位比較容易忽視的問題，應(yīng)引起足夠的重視。比如乳糖，由于中國藥典2000年版中乳糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為供口服用制劑的賦形劑標(biāo)準(zhǔn)，不宜直接作為注射用制劑的賦形劑，如在注射劑中使用，應(yīng)提供供注射用乳糖的精制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告書，并提供相應(yīng)的安全性研究資料。聚乙二醇（PEG）是一種常用的輔料，可用于多種劑型。根據(jù)其平均分子量不同可分為PEG200、400、600和PEG4000等規(guī)格。其中PEG200

9、、400、600等低分子量產(chǎn)品可作為注射劑中的增溶劑，而PEG4000、6000等大分子量的產(chǎn)品則為軟膏和栓劑中使用的基質(zhì)，一般不作為靜脈注射給藥制劑的增溶劑。某注射用粉針中使用了PEG4000作為增溶劑和賦形劑，忽略了應(yīng)滿足注射用的要求，可能會產(chǎn)生安全性隱患。磷酸鹽是注射劑中常用的pH調(diào)節(jié)劑，但磷酸二氫鉀沒有國家標(biāo)準(zhǔn)，市售的產(chǎn)品為分析純的化學(xué)試劑，不可直接用于注射劑中調(diào)節(jié)溶液的pH值，建議采用中國藥典收載的磷酸二氫鈉替代，或制定該輔料

10、符合注射用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并對該輔料進(jìn)行精制以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)。類似的還有碳酸氫鈉等。雖然這類輔料在制劑中使用量較小，但也應(yīng)該符合注射用標(biāo)準(zhǔn)，而不應(yīng)使用分析純的化學(xué)試劑。以上是注射劑審評過程中遇到的一些輔料方面的問題，希望能對藥品研發(fā)者有所提示，重視對注射劑處方中輔料的選擇和使用。參考文獻(xiàn)：1、藥用輔料應(yīng)用技術(shù)，候惠民等主編，中國醫(yī)藥科技出版社。2、常用藥物輔料手冊，李捷瑋等主編，第二軍醫(yī)大學(xué)出版社。3、靜脈注射制劑慎用輔料PVP，CDE電子