臨床醫(yī)學(xué)抗感染藥物與臨床合理使用

1、抗感染藥物及其臨床合理使用,,抗生素的應(yīng)用現(xiàn)狀(1),應(yīng)用面廣，使用量大不適當(dāng)預(yù)防用藥不適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用和療程過(guò)長(zhǎng)缺少依據(jù)頻繁更換,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(2),應(yīng)用面廣，量大銷(xiāo)售量占藥品總量的35％～40％前15位占10～11種，國(guó)外僅0～2種住院患者抗菌藥物使用率67％～82％呼吸科82.36%神經(jīng)科32.96％中醫(yī)科35.10%外科60％以上WHO調(diào)查4大州住院病人抗菌藥物使用率平均30％美國(guó)20％英國(guó)22％

2、 2003年153家醫(yī)院調(diào)查,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(3),不適當(dāng)預(yù)防用藥 中位數(shù)35.44% 內(nèi)科22.89％ 外科42.03% 產(chǎn)科71.86% 圍手術(shù)期預(yù)防 乳腺手術(shù)平均用7.7~8.3天 胃大部分切除7.3~8.3天 子宮全切5.6~8.3天 2003年153

3、家醫(yī)院調(diào)查，2003年上海抽樣,抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀(4),不適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用和療程過(guò)長(zhǎng)􀁝二聯(lián)比率33.6%􀁝三聯(lián)或四聯(lián)4.92％􀁝出院帶藥1～2周多見(jiàn)􀂊缺少依據(jù)頻繁更換􀁝年輕人肺炎≤3天更換10.4%􀁝老年人肺炎≤3天更換20.8%􀁝更換原因無(wú)效或療效差分別占28.8%和49.2%􀁝無(wú)

4、明確原因或依據(jù)分別32.2%和27.6%,《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,目的 提高細(xì)菌性感染的抗菌治療水平 保障患者用藥安全 減少細(xì)菌耐藥性 降低醫(yī)療費(fèi)用,抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則,抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各科，正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵?？咕幬锱R床應(yīng)用是否正確、合理，基于以下兩方面： (1)有無(wú)指征應(yīng)用抗菌藥物； (

5、2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征,單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況時(shí)有指征聯(lián)合用藥。 1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。 2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。 3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。

6、4. 需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。 5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少。聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等其他β內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。,一.概 述,1.抗生素的概念 以往的概念：在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物。

7、 現(xiàn)將用化學(xué)方法合成的仿制品、具有抗腫瘤、抗寄生蟲(chóng)等作用的微生物產(chǎn)物以及抗生素的半合成衍生物等也統(tǒng)稱(chēng)為抗生素。 有人將具有抗菌作用而非微生物產(chǎn)物的全合成藥物如喹諾酮類(lèi)藥物等也列為抗生素類(lèi)，不妥。 “抗菌素”的名稱(chēng)現(xiàn)已摒棄。,“抗生素”與“抗菌藥”有何區(qū)別？,臨床常用，經(jīng)常混用?？股兀╝ntibiotics）完全由微生物生物合成的自然產(chǎn)物 ，即能抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)，如青霉素G、紅霉素、四環(huán)素、慶

8、大霉素等。半合成抗生素（Semisynthetic antibiotics）以抗生素為基礎(chǔ)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，如氨芐西林、頭孢唑啉、二甲胺四環(huán)素、利福平、阿米卡星等?，F(xiàn)已納入抗生素?？咕帲╝ntibacterial drug）完全由人工合成，如磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、呋喃類(lèi) 硝基咪唑類(lèi)（甲硝唑、替硝唑），源于人工的產(chǎn)物。,2.抗感染藥物分類(lèi),抗革蘭陽(yáng)性細(xì)菌抗革蘭陰性細(xì)菌廣譜抗菌抗分支桿菌 抗結(jié)核 抗

9、非結(jié)核 抗麻風(fēng),抗真菌抗厭氧菌抗病毒抗寄生蟲(chóng) 原蟲(chóng) 蠕蟲(chóng),(1) 按生物活性分類(lèi),β-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基糖苷類(lèi) 氟喹諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)糖肽類(lèi)四環(huán)素類(lèi),(2)按結(jié)構(gòu)分類(lèi),氯霉素類(lèi) 林可霉素和克林霉素類(lèi)利福霉素類(lèi)磺胺、硝基咪唑類(lèi)、 呋喃類(lèi)其它,青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)其他：頭霉素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 青霉烯類(lèi) 單環(huán)類(lèi) 氧頭孢烯類(lèi) β-

10、內(nèi)酰胺酶 抑制劑,普通青霉素耐酶青霉素 甲氧西林 異肟唑類(lèi)廣譜青霉素 氨基青霉素 抗假單胞菌 羧芐西林 替卡西林 哌拉西林 苯咪唑類(lèi),二.選用抗菌藥物時(shí)需考慮的因素,,,,藥物,感染部位濃度,對(duì)細(xì)菌MIC,結(jié)果,微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性,藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 分布 代謝 排泄

11、 給藥方案,藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴(lài)型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效,臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時(shí)效價(jià)格,,,選擇抗生素需要注意的方面,是否有使用抗菌藥物的指征（適用癥、禁忌癥）？是否特殊人群或特殊病原體感染？是否了解所選抗菌藥物的特點(diǎn)？有否聯(lián)合使用抗菌藥物的指征？如何給藥（給藥途徑．劑量、給藥時(shí)間、療程）？是否存在抗菌藥物與其他藥物之間的相互作用？ 是否需要協(xié)同抗感染的其他治療（如穿刺引流或手術(shù)）

12、？,1.要注意感染的特殊人群的生理病理特點(diǎn),老人（人口老齡化）兒童（尤其是新生兒）肝功能不良者腎功能不良者孕婦哺乳期婦女免疫功能低下患者,2. 要注重感染病原學(xué)的診斷,病原學(xué)診斷的意義： 有利于初始治療病情的評(píng)估和疾病診斷 幫助后續(xù)序貫治療的適時(shí)更改 指導(dǎo)更改針對(duì)性抗生素 減少不必要的廣譜抗生素使用，降低耐藥率 決定疾病治療療程 恰當(dāng)估計(jì)疾病預(yù)后。絕大多數(shù)

13、 CAP和HAP均可獲得病原學(xué)診斷,抗生素的選擇與病原學(xué)的診斷,(1)門(mén)診輕、中度CAP采用合理、規(guī)范的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，大多能獲良好效果，可不依賴(lài)于病原學(xué)診斷。 (2)需要住院的患者和重癥肺炎患者，應(yīng)將病原學(xué)檢查作為臨床處理的首要步驟，但不應(yīng)等待病原學(xué)診斷結(jié)果才開(kāi)始治療。(3)初始經(jīng)驗(yàn)性治療無(wú)效的病例更必須強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確的病原學(xué)診斷，而不應(yīng)將重心放在頻繁更換抗生素上(4)特殊病例如細(xì)胞免疫抑制患者，非細(xì)菌性病原體感染特別常見(jiàn)，更應(yīng)重視病

14、原學(xué)診斷。(5)但若病情允許，可不立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，而是在病原學(xué)診斷明確后選擇特異性治療。,3.要熟悉所選抗生素的PK/PD特點(diǎn),PK/PD的概念：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如AUC、峰濃度)和藥效學(xué)參數(shù)(如MIC)之間的定量關(guān)系稱(chēng)之為PK/PD。 應(yīng)用PK/PD的臨床意義: 1.制定合理的抗菌藥物給藥方案 2.進(jìn)行新要的臨床評(píng)價(jià) 3.用于篩選新藥或新的制劑,PK/PD常用參數(shù)

15、,1)生物利用度(bioavailability) 指藥物從以某制劑吸收進(jìn)全身血循環(huán)的速度和程度。通常通過(guò)測(cè)定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量,用血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積AUC 0-∞或尿中排藥量表示吸收程度。2)半減期(half-life, T1/2) 即指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。3)MIC(minimum inhibitory concentration) 最低抑菌濃度，即為能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最

16、低的抗菌藥物濃度。4)MIC90 能抑制90%以上細(xì)菌生長(zhǎng)的抗菌藥物濃度。5)AUC 24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)下的面積。即24hAUC 或AUC0-24，或AUC24。,6)AUC/MIC 即24hAUC和MIC的比值。7)Peak或Cmax 血藥峰濃度，給藥后達(dá)到的最高血藥濃度。8)Peak/MIC(Cmax/MIC) 抗菌藥物峰濃度和MIC的比值。9)抗生素后效應(yīng)(po

17、st antibiotic effect, PAE) 即去除抗菌藥物后，能繼續(xù)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的時(shí)間。10)sub MIC effect 亞抑菌濃度作用，即在抗菌藥物濃度小于MIC時(shí)，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的抑制作用。,PK/PD常用參數(shù),抗菌藥物的PK/PD分類(lèi),時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物 濃度依賴(lài)性抗菌藥物 β-內(nèi)酰胺類(lèi) 氨基糖苷類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

18、 氟喹諾酮類(lèi) 克拉霉素 甲硝唑 克林霉素 兩性霉素B SMZ/TMP 糖肽類(lèi)(萬(wàn)古霉素等) 酮內(nèi)酯類(lèi) 噁唑烷酮類(lèi)(利奈唑胺等) 甘氨酰環(huán)素,,,,抗菌藥物的后效應(yīng),抗菌藥物 抗生素后效應(yīng) β-內(nèi)酰胺類(lèi)待

19、 無(wú)或輕中度 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克拉霉素 輕~中度 克林霉素 輕~中度 噁唑烷酮類(lèi)(利奈唑胺等) 輕~中度 SMZ/TMP 輕~中度 氨基糖苷類(lèi) 持續(xù)較長(zhǎng) 氟喹諾酮類(lèi) 持續(xù)較長(zhǎng)

20、 甲硝唑 持續(xù)較長(zhǎng) 兩性霉素B 持續(xù)較長(zhǎng) 阿齊霉素 持續(xù)較長(zhǎng) 糖肽類(lèi)(萬(wàn)古霉素等) 持續(xù)較長(zhǎng) 酮內(nèi)酯類(lèi) 持續(xù)較長(zhǎng),,,,三.抗菌藥物簡(jiǎn)介,1.β-內(nèi)酰胺類(lèi),(1)青霉素類(lèi)(Penicill

21、ins) (2)頭孢菌素類(lèi)（Cephalosporins)(3)單環(huán)菌素類(lèi)(4)碳青霉烯類(lèi)(5)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑,(1)青霉素類(lèi)抗生素,青霉素類(lèi)抗生素的共同特點(diǎn)繁殖期殺菌劑對(duì)人類(lèi)毒副作用小易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至過(guò)敏性休克，須作皮試易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活對(duì)非典型病原體無(wú)效， 混合感染需聯(lián)合其他藥物治療,青霉素G 6-氨基青霉烷酸（6-APA）,青霉素分類(lèi)：普通青霉素 耐酶青

22、霉素 廣譜青霉素,青霉素類(lèi)抗生素① 普通青霉素,主要作用于革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的藥物： 如青霉素（G）、普魯卡因青霉素、 芐星青霉素、青霉素V 。特點(diǎn)窄譜：革蘭陽(yáng)性菌：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌等，對(duì)厭氧破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、嗜血桿菌屬、致病螺旋體及放線(xiàn)菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐藥臨床應(yīng)用：上述細(xì)菌引起的感染,青霉素

23、類(lèi)抗生素② 耐酶青霉素,耐青霉素酶青霉素： 甲氧西林(methicillin) 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 雙氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林等(flucloxacillin)。特點(diǎn)耐酶、耐酸窄譜限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染。組織滲透性好，能透過(guò)胎盤(pán)，氟氯西林能滲入骨組織，難透過(guò)血腦屏障。,

24、青霉素類(lèi)抗生素③ 廣譜青霉素,氨基青霉素：氨芐西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxicillin）特點(diǎn)廣譜青霉素不耐酶 抗菌譜廣，對(duì)陽(yáng)性菌的活性與青霉素類(lèi)似， 對(duì)腸桿菌屬、李斯特菌的作用優(yōu)于青霉素。臨床應(yīng)用 輕中度感染如慢支急性發(fā)作、鼻竇炎、中耳炎、肺炎、腦膜炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎等。,青霉素類(lèi)抗生素③廣譜青霉素,抗假單胞菌青霉素類(lèi)羧基青霉素：羧芐西林（c

25、arbenicillin） 替卡西林（ticarcillin）酰脲類(lèi)青霉素：哌拉西林（piperacillin）苯咪唑類(lèi)青霉素：阿洛西林（azlocillin） （脲基） 美洛西林（mezlocillin）特點(diǎn)抗菌譜廣，不耐酶，對(duì)銅綠假單胞菌有效。抗菌活性比較：哌拉西林＞替卡西林＞美洛西林＞羧芐西林哌拉西林與氨基糖苷類(lèi)合用可起協(xié)同作用臨床應(yīng)用：治療包括銅綠假單胞菌等各種

26、 非產(chǎn)酶菌引起的感染。,（2）頭孢菌素類(lèi)抗生素,第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素,第一代頭孢菌素,頭孢噻吩（cephalothin）、頭孢噻啶（cephaloridine）、頭孢替唑（ceftezole） 頭孢唑啉（cephazolin）、頭孢拉定（cephradine）、頭孢西酮（cefazedone）頭孢替唑（cephazole）、頭孢硫咪、頭孢匹林（cefapirin）、頭孢乙腈

27、口服制劑：頭孢氨芐（cephalexin）、頭孢羥氨芐（cefadroxil） 頭孢拉定（cefradine）、頭孢曲秦（cefatrizine）、頭孢沙定（Cefroxadine） 特點(diǎn)對(duì)青霉素酶穩(wěn)定。廣譜。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用非常強(qiáng)。對(duì)社區(qū)獲得的革蘭陰性菌如奇異變形桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌等有活性。對(duì)G－桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。對(duì)腸球菌、MRSA 、銅綠假單胞菌無(wú)效，對(duì)厭氧菌不敏感。

28、有腎損害，不易透過(guò)血腦屏障。臨床應(yīng)用 肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)酶葡萄球菌、及敏感陰性菌引起的輕中度及部分重度感染。,第二代頭孢菌素,頭孢呋辛（cefuroxime）、頭孢孟多（cefamandole）、頭孢尼西（Cefonicid）頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）、頭孢替坦（cefotetan）、頭孢替安（Cefotiam）、頭孢雷特（Ceforanide）口服制劑：頭孢呋辛酯

29、（cefuroxime axetil）, 頭孢克洛（cefaclor）, 氯碳頭孢（loracarbef），頭孢丙烯（cefprozil）等特點(diǎn)對(duì)部分G－ 桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性小。對(duì)G＋菌如金葡菌保留較好的活性，但不如一代頭孢菌素?？龟幮詶U菌↑↑，吲哚陽(yáng)性變形桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、產(chǎn)酶嗜血流感桿菌等。對(duì)厭氧菌有效對(duì)銅綠假單胞菌、腸球菌無(wú)效可部分透過(guò)炎癥腦膜至血腦屏障中臨床應(yīng)用

30、 輕度、中度感染， 包括部分產(chǎn)酶耐藥菌感染，有厭氧菌的混合感染。,第三代頭孢菌素,頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢唑肟（Ceftizoxime）、頭孢曲松（ceftriaxone） 頭孢地嗪（Cefodizime）、頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone） 頭孢匹胺（cefpiramide）、頭孢甲肟（cefmenoxime）、頭孢磺啶（Cefsulodin） 頭孢咪唑（cefpi

31、mizole）、 口服制劑：頭孢克肟（cefixime），頭孢布坦（ceftibuten） 頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil），頭孢妥侖酯（cefditoren） 頭孢他美酯（cefetament pivoxil）特點(diǎn)對(duì)多種革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定強(qiáng)大的抗陰性桿菌（銅綠假單胞菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬）對(duì)銅綠假單胞菌↑↑抗厭氧菌作用↑（消化鏈球菌

32、、部分脆弱擬桿菌）對(duì)G＋菌作用↓腸球菌無(wú)效可部分透過(guò)炎癥腦膜至血腦屏障中臨床應(yīng)用：治療重度感染，特別是產(chǎn)酶耐藥菌引起的感染及以革蘭陰性桿菌感染為主的混合感染。,ESBL: 超廣譜β內(nèi)酰胺酶,AMPC β內(nèi)酰胺酶,VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌,第四代頭孢菌素,頭孢吡肟（cefepime）、頭孢匹羅（cefpirome）頭孢唑蘭（cefozopran）、頭孢瑟利（cefoselis）頭孢克定（cefclidin）特點(diǎn)抗菌譜更廣：對(duì)

33、革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌↑對(duì)銅綠假單胞菌與頭孢他啶似頭孢匹羅、頭孢唑蘭對(duì)糞鏈球菌較強(qiáng)，頭孢瑟利對(duì)MRSA較強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性↑↑，對(duì)由陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AmpC 酶穩(wěn)定。對(duì)超廣譜酶（ESBLs）不穩(wěn)定易產(chǎn)生二重感染，主要用在醫(yī)院獲得性感染臨床應(yīng)用：用于耐藥革蘭陰性桿菌尤其是產(chǎn)AmpC 酶菌株所致醫(yī)院內(nèi)感染及免疫缺陷者。,頭孢菌素抗菌活性和

34、酶穩(wěn)定性比較,使用頭孢菌素類(lèi)藥物注意事項(xiàng),正確定位，合理使用防止過(guò)敏反應(yīng)：與青霉素類(lèi)有交叉過(guò)敏現(xiàn)象（10%）可能引起二重感染：如出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮偽膜性腸炎可能?chē)?yán)格掌握適應(yīng)證，避免引起耐藥抗菌活性與血藥濃度超過(guò)病原菌的MIC的時(shí)間有關(guān)半衰期普遍較短，需多次給藥。,（3）單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)(Monobactams),代表品種 氨曲南(Aztreonam) 卡蘆莫南(Carumonm)特點(diǎn)對(duì)革蘭陰性需氧菌具有強(qiáng)大抗菌作用，

35、 但可被ESBLs水解。對(duì)厭氧菌作用弱， 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌無(wú)作用對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定分子量小，抗原性弱，較少引起變態(tài)反應(yīng)。,（4）碳青霉烯類(lèi)（Carbapenems）,代表品種：亞胺培南(Imipenem)、美羅培南(Meropenem) 帕尼培南(Panipenem)、比阿培南(Biapenem) 特點(diǎn)超廣譜（G＋、G－、厭氧菌、多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜酶細(xì)菌）?？咕饔煤軓?qiáng)。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞

36、胺培南、帕尼培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解滅活，故需與西司他汀(cilastatin) 合用。美羅培南對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用。半衰期較短。較易引起二重感染等,碳青霉烯類(lèi)臨床應(yīng)用,腸桿菌科多重耐藥菌感染、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌重癥感染。復(fù)數(shù)菌所致嚴(yán)重醫(yī)院內(nèi)感染。病原不明的重癥感染，特別是醫(yī)院獲得性重癥感染。中性粒細(xì)胞減少免疫缺陷者重癥感染。包括腹腔感染、婦產(chǎn)科深部感染、敗血癥、膿毒癥、醫(yī)院獲得性

37、肺炎、尿路感染、術(shù)后感染等。亞胺培南應(yīng)避免用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，美羅培南可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。不宜作為一線(xiàn)用藥，更不應(yīng)作為預(yù)防用藥，對(duì)非典型病原體無(wú)效，重癥感染無(wú)法覆蓋軍團(tuán)菌,（5）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)合制劑,細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（Sulbactam） 他唑巴坦（Tazobactam）作用使某些對(duì)β-內(nèi)酰胺

38、酶不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）重新敏感；擴(kuò)大了原來(lái)的抗菌譜（如脆弱擬桿菌等厭氧菌及金黃色葡萄球菌等）。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)合制劑常用藥物,阿莫西林/克拉維酸（安美汀，Augmentin）氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)力新，Urysin）替卡西林/克拉維酸（特美汀，Timentin ）臨床應(yīng)用：產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶葡萄球菌 腸桿菌科細(xì)菌 嗜血流感桿菌

39、 卡他莫拉菌 脆弱擬桿菌 腸球菌感染。 對(duì)假單胞菌無(wú)效。 口服僅用于一般感染。,2.喹諾酮類(lèi)藥物,,,喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展歷程,喹諾酮類(lèi)抗菌藥(Quinolongs),一代：萘啶酸，nalidixic acid 窄譜，僅對(duì)大腸桿菌、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬的部分菌株具有抗菌作用。組織濃度低，中樞毒性大，易代謝，半衰期短二代 ： 吡

40、哌酸，pipemidic acid 70年代，比較穩(wěn)定，毒性↓，尿中濃度高，對(duì)沙門(mén)菌屬、志賀菌屬部分菌株較萘定酸增強(qiáng)。三代： 70年代后期，在6位上加了一個(gè)氟原子后--氟喹諾酮類(lèi) 諾氟沙星norfloxacin 、培氟沙星peflofloxacin、 環(huán)丙沙星ciprofloxacin 、依諾沙星enofloxacin、 氧氟沙星ofloxacin 、左氧沙星levofloxacin、 洛美

41、沙星 lomefloxacin 、司帕沙星 Sparfloxacin,83年：環(huán)丙沙星 Ciprofloxacin,,哌嗪增加對(duì)銅綠假單胞菌作用,,,85/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星,氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構(gòu)體),,烷基增加對(duì)G+菌作用,,莫西沙星（Moxifloxacin）,大分子－阿扎雙環(huán)降低外排,氧甲基抗G+菌和抗突變株作用增強(qiáng),,,第三代喹諾酮類(lèi)抗菌藥特點(diǎn),明顯提高抗G－作用，如腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌

42、屬、銅綠假單胞菌有抗菌活性擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如金葡菌、鏈球菌等有活性對(duì)軍團(tuán)菌，分枝桿菌，支原體、衣原體有活性口服吸收良好，血藥濃度相對(duì)較高，半衰期長(zhǎng)，3~7小時(shí)。組織分布廣，組織穿透力強(qiáng),第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥特點(diǎn),第四代： 90年代加替沙星 gatifloxacin、莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacin特點(diǎn)擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌如金葡菌、鏈球菌抗菌活性↑對(duì)軍團(tuán)菌，分枝桿菌，衣原體，對(duì)

43、不動(dòng)桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強(qiáng)抗菌活性。對(duì)厭氧菌活性增強(qiáng)，如脆弱擬桿菌藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步改善，半衰期↑莫西沙星12小時(shí)、加替沙星、吉米沙星6~8小時(shí)。組織分布廣，組織穿透力強(qiáng)。不良反應(yīng)↓,新喹諾酮-特點(diǎn),抗革蘭陽(yáng)性球菌活性明顯增強(qiáng)對(duì)肺炎鏈球菌：莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星 抗非典型病原體活性顯著增強(qiáng)顯著增強(qiáng)抗厭氧菌活性莫西沙星＝加替沙星＞＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星抗革蘭陰性桿菌活性與環(huán)丙沙星相似安全性：莫西沙星

44、>>左氧氟沙星>環(huán)丙沙星,－加替沙星于1999年獲得批準(zhǔn)上市，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品可影響患者血糖代謝，包括血糖升高和血糖降低。 －2006年2月16日，美國(guó)FDA官方網(wǎng)站已經(jīng)發(fā)布了消息：該藥對(duì)糖尿病患者可能產(chǎn)生副作用，有增加病人出現(xiàn)低血糖或高血糖癥狀的隱患，可能因此導(dǎo)致未老先衰、腎功能退化等，糖尿病患者禁用。 －5月中旬,美國(guó)FDA網(wǎng)站“藥品短缺欄”中發(fā)布了百時(shí)美施貴寶公司宣布的“關(guān)于加替沙星的退市”

45、聲明。聲明表示,百時(shí)美施貴寶決定終止TEGUL(GATIFLOXACIN,天坤)加替沙星片及注射液的商業(yè)行為。,加替沙星的安全性問(wèn)題,,,腎功能障礙： 包括肌酐清除率<30ml/min的重度患者輕度肝功能損害： 血漿白蛋白3.1 ～3.5克/分升；血清膽紅質(zhì)1.5 ～5毫克／分升；無(wú)腹水；無(wú)腦癥； 凝血酶原時(shí)間稍延長(zhǎng)（＞3s′）中度肝功能損害： 血漿白蛋白2.5 ～3.0克／分升；血清膽紅質(zhì)5.1

46、 ～10毫克／分升；無(wú)或少量腹水，治療后消失；輕度腦癥；凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（＞6s’）,老年、腎功能障礙或輕中度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整用藥劑量,第四代喹諾酮（莫西沙星）－安全性最好,合理使用喹諾酮類(lèi)藥物注意,第四代喹諾酮能夠覆蓋非典型病原體和厭氧菌在社區(qū)獲得性感染方面抗菌譜有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)第四代喹諾酮（如莫西沙星）對(duì)β內(nèi)酰胺耐藥的PRSP （青霉素不敏感的肺炎鏈球菌）仍然能夠殺滅不容易引起二重感染屬于濃度依賴(lài)性抗生素

47、半衰期長(zhǎng)，可以一天一次給藥。針對(duì)復(fù)雜感染，第四代喹諾酮單藥治療，不用聯(lián)合用藥,3.氨基糖苷類(lèi)抗生素(Aminoglycosides),抗結(jié)核桿菌鏈霉素（Streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）抗革蘭氏陰性桿菌慶大霉素（gentamycin）、妥布霉素（tobromycin）小諾霉素（Mvicronomicin），西索米星（Sisomicin）阿米卡星（amikacin），異帕卡星（Isepamicin）

48、奈替米星（netimicin），依替米星（itimicin）抗G+菌、G-菌核糖霉素，福提米星（Fortimicin）。其他特定用途：淋球菌――大觀霉素（Spectinomycin）局部用――新霉素（Neomycin）腸道用――巴龍霉素（Paromomycin）,氨基糖苷類(lèi)抗生素特點(diǎn),高度極性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃腸道很少吸收，組織濃度低于血藥濃度，體內(nèi)不代謝，90%以原型從尿中排出對(duì)需氧革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大殺

49、菌作用對(duì)葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA， 但對(duì)鏈球菌、腸球菌作用差,氨基糖苷類(lèi)抗生素特點(diǎn),劑量依賴(lài)性藥物：殺菌作用與藥物峰濃度有關(guān)作用機(jī)制：阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。為靜止期殺菌劑。 具有1-3小時(shí)的抗生素后效應(yīng)（PAE）臨床應(yīng)用：需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）感染、MSSA感染，包括敗血癥、腦膜炎、尿路感染、腹腔感染、創(chuàng)傷傷口感染、肺部感染、皮膚軟組織感染、婦產(chǎn)科感染等，與β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合治

50、療中重度感染。 可作為革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染的選用藥物，常需與青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)聯(lián)合使用，可獲協(xié)同作用毒副作用： 腎毒性：慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星（3%-10%）。 腎功能不全時(shí)需調(diào)整劑量 耳毒性：卡那霉素>鏈霉素>西索米星>慶大霉素>妥布霉素 >奈替米星、依替米星，包括前庭功能損害和聽(tīng)神經(jīng)損害。,4.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

51、抗生素（Macrolides）,十四元環(huán)紅霉素（erythromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）地紅霉素（Dirithromycin）、羅紅霉素（roxithromycin）氟紅霉素（Flurithromycin）十五元環(huán)阿奇霉素（azithromycin）十六元環(huán)柱晶白霉素（Leucomycin）、螺旋霉素（spiramycin）麥迪霉素（medicamycin）、羅他霉素（Rokitamycin）

52、交沙霉素（Josamycin）、，美歐卡霉素（miocamycin）乙酰螺旋霉素（Acetyl-spiramycin）,新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,特點(diǎn)抗菌譜擴(kuò)大，覆蓋：G+/G-球菌、嗜血桿菌、 厭氧菌、部分G-桿菌、 部分非細(xì)菌微生物。對(duì)G+菌有良好抗菌活性。對(duì)厭氧球菌、支原體、衣原體、彎曲菌、軍團(tuán)菌、幽門(mén)螺桿菌、鳥(niǎo)結(jié)核桿菌具有部分抗菌作用。對(duì)酶穩(wěn)定

53、性低。阿奇霉素、克拉霉素：對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。,新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特性,對(duì)胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高： 羅紅霉素、克拉霉素藥代動(dòng)力學(xué)特征明顯改善，半衰期延長(zhǎng)： 阿奇霉素、地紅霉素、羅紅霉素組織濃度>血濃度： 阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍。 對(duì)細(xì)胞滲透性很強(qiáng)，各種吞噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高于血濃度：對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原菌療效顯著。PAE長(zhǎng)，約4小時(shí)。,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素臨床

54、應(yīng)用,可作為青霉素過(guò)敏的替代產(chǎn)品，用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌感染、白喉和白喉帶菌者。用于肺炎支原體、肺炎衣原體和其他非典型病原體所致鸚鵡熱、回歸熱、軍團(tuán)病、百日咳等。新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)尚可用于獲得性呼吸道感染（嗜血流感桿菌）、沙眼衣原體、脲原體所致泌尿生殖系感染、單純性淋病。對(duì)PRSP耐藥率非常高，對(duì)非典型病原體耐藥率逐年升高，不如新喹諾酮和四環(huán)素敏感。,5.糖肽類(lèi)抗生素（Glycopeptides）,主要品種萬(wàn)古霉素（Vancom

55、ycin）去甲萬(wàn)古霉素（Norvancomycin）替考拉寧（Teicoplanin）,糖肽類(lèi)抗生素特點(diǎn),對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌包括球菌和桿菌均具有強(qiáng)大的抗菌作用： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、 鏈球菌和腸球菌對(duì)糖肽類(lèi)非常敏感大多數(shù)革蘭陰性菌耐藥去甲萬(wàn)古霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，抗菌作用略強(qiáng)于萬(wàn)古霉素,糖肽類(lèi)抗生素,屬快速殺菌劑，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白合

56、成?？诜晃?分布廣泛，迅速分布到各組織和體液中，腦膜炎時(shí)，可部分透過(guò)血腦屏障，腦脊液中濃度為血濃度的7%-20%。 主要以原型經(jīng)腎臟排泄。半衰期長(zhǎng)，萬(wàn)古霉素6小時(shí)，替考拉寧77小時(shí)，可每日一次單獨(dú)靜脈給藥。,糖肽類(lèi)抗生素,萬(wàn)古霉素有耳、腎毒性，一般不與氨基糖苷類(lèi)合用替考拉寧耐受性較萬(wàn)古霉素更好替考拉寧結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素有關(guān)，它對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似。對(duì)腸球菌略強(qiáng)，鏈球菌弱些替考拉寧對(duì)難辨梭狀芽孢桿

57、菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌、JK棒狀桿菌痤瘡丙酸桿菌敏感,糖肽類(lèi)抗生素臨床應(yīng)用,用于嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌感染： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌感染多種嚴(yán)重感染口服給藥可用于治療難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。替考拉寧可用于JK棒狀桿菌、消化鏈球菌等感染,6.抗真菌類(lèi)抗生素,常用抗深部真菌感染藥物兩性霉素B（amphotericin B）咪唑類(lèi) 酮康唑（ketoconazole）三

58、唑類(lèi)： 氟康唑（Fluconazole） 伊曲康唑（Itraconazole） 伏立康唑（Voriconazole）其他卡泊芬凈（Concidas，科賽斯)氟胞嘧啶（5-Fc）抗真菌藥物種類(lèi)不多，真正高效、安全的抗真菌藥更少。,抗真菌藥物分類(lèi),1.多烯類(lèi)：兩性霉素B (Maphotericin B)、制霉菌素(Nystatin)2.唑類(lèi)： 咪唑類(lèi)：酮康唑( Keteconazole ) 、咪康唑(Mieon

59、azole ) 克霉唑(Elotrimazole) 、益康唑( Eeonazole ) 硫康唑( Sulconazole) 、布康唑(ButoeonaZole) 奧昔康唑(Oxiconazole) 等。 三唑類(lèi)：氟康唑( Flueonazole) 、伊曲康唑( Itraeonazole)

60、 伏立康唑(Voriconazole) 、泊沙康唑( Posaeonazole) 雷烏康唑(Ravuvonazole) 。3.棘白菌素類(lèi)：卡泊芬凈（caspofungin）、阿尼芬凈（anidulafungin） 米卡芬凈（Micafungin）等。4.丙烯胺類(lèi)： 特比萘芬（terbinafine）

61、、布替萘芬（butenafine）5.其他類(lèi)藥物：阿莫羅芬（amorolfine）、5-氟胞嘧啶（5-Fluorocytosine） 雷帕霉素（rapamycin）、帕地霉素（paldimycin）等,1.兩性霉素B（Maphotericin B）,迄今仍是抗真菌作用最強(qiáng)的藥物?？拐婢V： 對(duì)深部真菌如念珠菌、新生隱球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有較好療效不良反應(yīng)：

62、 毒性大。 發(fā)冷、發(fā)熱、發(fā)抖； 腎損害、低鉀血癥和低鎂血癥； 血栓性靜脈炎等近年來(lái)兩性霉素B脂質(zhì)體明顯降低了毒性,2.氟康唑 (Fluconazole),抗真菌譜：包括念珠菌屬(主要為白念珠菌，對(duì)光滑念珠菌的活性逐步降低，對(duì)克柔念珠菌幾乎無(wú)活性)和隱球菌屬，對(duì)曲霉感染無(wú)效。臨床應(yīng)用：各種淺部和深部真菌感染，如念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病等用法用量：

63、 侵襲性念珠菌?。?00～4OOmg/d，嚴(yán)重者600～800mg/d，或與兩性霉素B、5-FC聯(lián)合應(yīng)用。若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。 隱球菌性腦膜炎：開(kāi)始800mg/day，嗣后400mg/day，＞8周。 防治腫瘤、艾滋病患者繼發(fā)性真菌感染： 預(yù)防用藥100～200mg/day，療程不宜超過(guò)3周； 治療劑量：

64、小于400mg/day效果不好。不良反應(yīng)：最常見(jiàn)的不良事件來(lái)自胃腸道，長(zhǎng)期治療者亦需監(jiān)測(cè)肝功能，可能存在藥物相互作用。,3. 伊曲康唑(Itraconazole),抗真菌譜：比氟康唑廣，對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、曲霉菌、著色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥。臨床應(yīng)用：適用于系統(tǒng)性真菌病，包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、著色芽生菌病等。 艾滋病人的隱球

65、菌性深部真菌感染的治療。 預(yù)防中性粒細(xì)胞減少病人合并真菌感染。用法用量：每次靜滴200mg，滴注時(shí)間1小時(shí)。以后改為每日一次， 每次靜滴200mg，滴注時(shí)間為1小時(shí)。 對(duì)靜脈用藥超過(guò)14天的安全性尚不清楚。不良反應(yīng)：較少。最常見(jiàn)的副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、食欲不振、腹瀉等。還可有頭痛、頭暈、嗜睡等癥狀，也可有瘙癢、皮疹等，肝功能異常偶見(jiàn)，停藥可恢復(fù)。妊娠期禁用。,4.伏

66、立康唑(Voriconazole),為新一代三唑類(lèi)抗真菌藥物?？拐婢V： 體外試驗(yàn)對(duì)念珠菌（包括氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隱球菌、和毛孢子菌都有良好的抑制活性。 對(duì)霉菌如曲霉、尖端賽多孢菌、鐮刀菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌等都有抑制作用。對(duì)接合菌無(wú)抑制活性。臨床應(yīng)用： 可用于對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)和侵襲性曲霉菌及由賽多孢菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。

67、 常用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的真菌感染和移植病人的預(yù)防治療_降低曲霉感染,尚無(wú)耐藥發(fā)生。用法用量：第一天負(fù)荷量6mg/kg/次靜滴或口服400mg/次，q12h。 24h后維持量： 6mg/kg/次靜滴或400mg/次口服。不良反應(yīng)：視覺(jué)異常如視力模糊、閃光感、色覺(jué)異常等（15%-45%），均為 一過(guò)性，與劑量呈正相關(guān)。 其它：發(fā)熱，皮

68、疹，堿性磷酸酶或膽紅素水平升高。,5.泊沙康唑（Posaconazole）,從伊曲康唑衍生而來(lái)的新型唑類(lèi)抗真菌藥物；難溶于水，目前只有口服劑型；抗菌譜廣，對(duì)于曲霉、莢膜組織胞漿菌、賽多孢子菌、離蠕孢、接合菌、鐮刀菌、酵母菌如念珠菌和隱球菌都有強(qiáng)大的抑制活性；毒副作用與其它唑類(lèi)藥物相似。,第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療侵襲性曲霉病的棘白菌素類(lèi)藥物,口服吸收不好，僅有靜脈用藥劑型。半衰期長(zhǎng)，為16-17小時(shí)，每日可只給藥一次?？拐婢V：對(duì)念珠