2018年血清病毒低水平代償期肝硬化

1、不同指南對(duì)此人群的治療指征,中國2010年指南： HBeAg陽性者的為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)、且無其它原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開始抗病毒治療。2012 EASL指南認(rèn)為只要檢測(cè)到HBV DNA，不管ALT是否正常，需抗病毒治療且長期治療。2012APASL指南中指出代償性肝硬化 HBV DNA ＞2.0×

2、103IU/mL應(yīng)考慮抗病毒治療，但如果慢性乙型肝炎患者有病毒復(fù)制且出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或者肝硬化，無論ALT水平多高，均應(yīng)考慮抗病毒治療。,血清HBVDNA的定量檢測(cè)仍是目前抗病毒治療的主要依據(jù)。但許多代償期肝硬化患者，血清HBVDNA定量檢測(cè)未達(dá)到抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)。 肝硬化患者大多肝臟體積縮小，肝細(xì)胞數(shù)量減少，即 使單個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)存在HBV活躍復(fù)制，其釋放入血的總HBVDNA水平相對(duì)于肝細(xì)胞數(shù)量正常的慢乙肝患者可能不成比例，故

3、僅依據(jù)血清HBVDNA檢測(cè)決定抗病毒治療方案尚存在不足之處。,,低病毒載量患者同樣存在組織學(xué)病變,炎癥壞死評(píng)分,纖維化評(píng)分,,,J Clin Gastroenterol. 2007;41:194-198.,一項(xiàng)在獻(xiàn)血者中開展的研究顯示，47例攜帶HBV的受試者中，組織學(xué)病變的嚴(yán)重程度與HBV DNA顯著相關(guān)，但在HBV DNA < 30000拷貝/mL的HBeAg陰性人群中，仍有25%的受試者出現(xiàn)HBV相關(guān)組織學(xué)病變,HBV DN

4、A載量與肝臟損傷有顯著相關(guān)性，但HBV DNA低水平并不能排除組織學(xué)病變,在低病毒載量患者中HBsAg水平與肝炎突然發(fā)作*和肝硬化有關(guān),中國臺(tái)灣地區(qū)研究入組的1068例HBeAg陰性低載量患者中，與HBsAg< 1000 IU/mL的患者相比，HBsAg ≥ 1000 IU/mL的患者肝炎突然發(fā)作*和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（P分別為0.004和0.017） 對(duì)低病毒載量的HBeAg陰性患者而言，HBsAg水平是具有決定作用的獨(dú)立

5、風(fēng)險(xiǎn)因素,40例乙肝肝硬化代償期患者,年齡(61--35)性別(男性, 55 %)HBeAg（+）3例, HBeAg（-）37例肝硬化Child-Pugh分級(jí)B級(jí)以上,血清ALT水平 ≥80U/L (N, %) 13 (32.5%) 40 - 80U/L (N, %) 18 (45.0%) ≤40U/L (N, %) 18 (45.0%),血清ALT及HB

6、VDNA水平,>103拷貝/mL的患者11例占27.5 %（HBeAg陽性3例均在此組，最高3.11×103拷貝/mL）<103拷貝/mL的患者29例占72.5 %（其中7例標(biāo)本低于檢測(cè)值100IU/mL）,組織病理結(jié)果G1S4 ：8例； G2S4 ：27例； G3S4 ：5例,≥G2 (N, %) 32 (80.0%) <G2 (N, %) 8 (20.0%),,,,根據(jù)血清ALT是否大于80U/L

7、對(duì)所有入組患者肝組織炎癥程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，我們發(fā)現(xiàn)70.4%ALT＜80U/L的患者存在活動(dòng)性肝內(nèi)炎癥反應(yīng)；,,進(jìn)一步分層分析后，仍有61.1%ALT＜40U/L的患者肝內(nèi)炎癥程度達(dá)G2以上。,,,,,,對(duì)27例HBV DNA檢測(cè)不到患者根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)一步分析,血清HBV DNA檢測(cè)不到、肝功正常的代償期肝硬化患者存在活動(dòng)性肝內(nèi)炎癥的比例為61.5%，與總體相當(dāng)（總體肝功正?；颊吒蝺?nèi)炎癥活動(dòng)的比例為61.1%）。,,肝內(nèi)cccDNA、血清

8、HBsAg低于肝功異常者，而肝內(nèi)HBV tDNA水平與肝功異常者無差別。,,肝組織HBVcccDNA定量與HBVtDNA定量呈正相關(guān)關(guān)系,（r=0.461，P<0.05）,,肝組織HBVtDNA定量、HBVcccDNA定量分層構(gòu)成比圖,≥106拷貝/106細(xì)胞占90%,≥106拷貝/106細(xì)胞占55%,肝內(nèi)HBV tDNA、cccDNA與血清HBV DNA無相關(guān)性,,乙肝肝硬化患者血清HBsAg定量：538.85±

9、259.98IU/mL,肝組織HBVcccDNA定量與血清HBsAg定量的相關(guān)性,肝組織HBVtDNA定量與血清HBsAg定量的相關(guān)性,肝組織HBVcccDNA定量、 HBVtDNA定量與血清HBsAg定量呈正相關(guān),（r=0.548，P<0.05）,（r=0.501，P<0.05）,,代償期肝硬化患者血清HBV DNA低水平與檢測(cè)不到者肝內(nèi)病毒復(fù)制及肝內(nèi)炎癥程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,*：中位數(shù)（四分位數(shù)間距） 血清HBV

10、 DNA陰性：HBV DNA＜100IU/mL,,血清HBVDNA定量檢測(cè)不能完全真實(shí)的評(píng)估患者肝組織的病毒復(fù)制狀態(tài),乙肝代償期肝硬化患者，肝臟體積縮小，肝細(xì)胞數(shù)量不同程度的減少，即使單個(gè)肝細(xì)胞處于病毒活躍復(fù)制狀態(tài)，釋放入血清的HBVDNA總量卻沒有成比例升高。肝組織中HBVcccDNA定量和HBVtDNA定量與血清HBsAg定量相關(guān)性較強(qiáng)，血清HBsAg定量在一定程度上可反映肝組織中HBVcccDNA定量與HBVtDNA定量的情況。

11、,乙肝代償期肝硬化患者血清轉(zhuǎn)氨酶及HBVDNA定量均不能完全反應(yīng)肝細(xì)胞炎癥損傷程度。,61.1%ALT＜40U/L的患者肝內(nèi)炎癥程度達(dá)G2以上。通過“血清HBV DNA低水平、ALT正?！迸袛唷凹膊》€(wěn)定”，從而未積極進(jìn)行抗病毒治療，有待我們進(jìn)一步反思。,一項(xiàng)韓國的回顧性研究,385例未治療過的HBV相關(guān)的代償期肝硬化患者血清HBV DNA＜2,000IU/mL（COBAS TaqMan HBV DNA Test，檢測(cè)下限12IU/m

12、L）中位隨訪期5.6年總的HCC發(fā)生率9.6%（37/385）,Sinn DH, Lee J, Goo J, Kim K, Gwak GY, et al. (2015) Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology.,可

13、檢測(cè)到的血清低水平HBV DNA及ALT異?？稍黾親CC發(fā)生率。,,隨訪中126例HBV DNA 波動(dòng)，＞2,000IU/mL有77例接受抗病毒治療,Sinn DH, Lee J, Goo J, Kim K, Gwak GY, et al. (Hepatology. 2015  May 11) Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infecte

14、d compensated cirrhosis patients with low viral load.,積極抗病毒治療可降低HCC發(fā)生率。,小 結(jié),2.乙肝代償期肝硬化血清低病毒載量人群中，血清轉(zhuǎn)氨酶及HBVDNA定量均不能完全反應(yīng)肝細(xì)胞炎癥損傷程度，肝功正常、HBVDNA定量陰性也不能排除肝細(xì)胞炎癥損傷的可能，是否行抗病毒治療，需多因素綜合分析。,1.乙肝代償期肝硬化血清低病毒載量人群中，血清病毒載量不能完全反映肝細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制

15、情況，即使血清HBVDNA定量低或小于檢測(cè)值下限，單個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)仍有可能呈病毒高復(fù)制狀態(tài)。,患者ALT水平作為間接反映肝臟損傷的指標(biāo)，不一定能反映真實(shí)的肝組織炎癥、壞死及纖維化程度新指南明確了決定治療的三方面因素：HBV DNA水平、ALT水平和纖維化評(píng)估。如果患者的ALT升高需要治療，而如果ALT正常或者介于正常上限1～2倍之間，并且HBV DNA水平較低的患者，就需要先評(píng)估肝纖維化。肝纖維化評(píng)估的方法包括肝活檢或者非侵入性檢查。

16、,ETV專家共識(shí)推薦意見----2015年更新,ETV治療CHB初治患者的共識(shí)推薦意見,CHB患者應(yīng)用ETV初始治療停藥指征,LAM治療失敗患者應(yīng)用ETV共識(shí)推薦意見,乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV的共識(shí)推薦意見,ETV治療HBV相關(guān)HCC患者的共識(shí)推薦意見,ETV治療HBV相關(guān)肝衰竭的共識(shí)推薦意見,免疫抑制等治療患者應(yīng)用ETV的推薦意見,西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科,西北地區(qū)唯一國家衛(wèi)計(jì)委感染病國家臨床重點(diǎn)?？偏@衛(wèi)生部重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)