動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制

1、動(dòng)脈粥樣硬化的形成和心血管事件發(fā)生的機(jī)制安徽理工大學(xué)附屬醫(yī)院李楓動(dòng)脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動(dòng)脈中就已發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性病變。而人類認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣是一種疾病并對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。血管不只是一個(gè)簡(jiǎn)單的解剖學(xué)管道，而是有著復(fù)雜功能的器官。早在100年前，Virch

2、ow等就認(rèn)識(shí)到血管內(nèi)皮細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，并認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種增生性疾病，而Rokitanshy等學(xué)者認(rèn)為粥樣斑塊是血栓吸收和修復(fù)的結(jié)果。后來人們用髙脂飲食喂養(yǎng)動(dòng)物誘發(fā)出動(dòng)脈粥樣硬化，并認(rèn)識(shí)到膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。近來人們發(fā)現(xiàn)有諸多炎癥因子參與其疾病過程，并認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上是一種慢性炎癥性疾病。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步可能帶來防治上的突破。動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死和腦

3、梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。其發(fā)病機(jī)制的研究上有幾個(gè)重要學(xué)說從不同層面反映了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)。1動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制1.1動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說的提出是因?yàn)檠芯空呖吹桨邏K中的脂質(zhì)沉積認(rèn)為這是血液中脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下3個(gè)過程：①動(dòng)脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾動(dòng)脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動(dòng)脈內(nèi)皮下很快就會(huì)出現(xiàn)以LDL為主

4、的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些脂質(zhì)顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對(duì)脂質(zhì)顆粒的通透性增加，可明顯加快LDL顆粒的沉積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就越容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示如果LDLC＜80mgmL，則較難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的必

5、備條件。過多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細(xì)胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下LDL首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的LDL，方便巨噬細(xì)胞的識(shí)別。脂質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧化修飾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的還原型輔酶II氧化酶（NADPHoxidases）等參與LDL的氧化，隨病變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶(LOs)、髓過氧化物酶(MPO)

6、等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化。②單核細(xì)胞的粘附與遷移正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液細(xì)胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì)胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的LDL。病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P選擇素等促使血液中的單核細(xì)胞貼近血管壁以跳躍和滾動(dòng)的形式行進(jìn)，隨后被內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1）和細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞上。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶

7、部位。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1），而MCP1能夠選擇性吸引單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP10）等則參與T淋巴細(xì)胞向病灶部位的趨化和遷移。③泡沫細(xì)胞的形成遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分化為巨噬細(xì)胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起和淋巴細(xì)胞的招募與聚集。粥樣硬化病變進(jìn)展至復(fù)雜斑塊則有平滑肌細(xì)胞的參與。一旦泡沫細(xì)胞大死亡并形成脂池，則可導(dǎo)致炎癥性

8、疾病的常見反映，對(duì)不能清除的病變進(jìn)行包裹以減少病變對(duì)周圍正常組織的影響。這個(gè)工作主要由平滑肌細(xì)胞完成。平滑肌細(xì)胞主要分布在動(dòng)脈的中層，通過一層彈力板與內(nèi)膜隔開。平時(shí)也有少量平滑肌細(xì)胞分布在內(nèi)膜，但粥樣硬化病變部位的平滑肌細(xì)胞主要是從中膜遷移而來。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）是引導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移的主要趨化分子。從中膜遷移至內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞聚集在由壞死的泡沫細(xì)胞組成的脂池周圍，由收縮型演變?yōu)楹铣尚?，在PDGF以及轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子（TGFβ）等

9、刺激下，產(chǎn)生構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的膠原纖維和彈力纖維組成纖維帽包繞脂池形成典型的粥樣硬化斑塊。1.3內(nèi)皮功能學(xué)說由于近年發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損害是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)因此內(nèi)皮功能學(xué)說已經(jīng)超越了損傷反應(yīng)學(xué)說?，F(xiàn)在知道功能損害在解剖學(xué)損害之前很早就發(fā)生了。最早發(fā)生于血管的是舒張功能受損而這時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞、血管管壁沒有任何顯微鏡下可見的病變惟一的改變是一氧化氮(NO)釋放減少過氧化物增多氧離子增多這些都只是功能性損害的表現(xiàn)。我們可以通過主動(dòng)脈缺血后

10、再灌注試驗(yàn)了解NO釋放減少的情況。近年研究證明機(jī)體對(duì)于血管內(nèi)皮損傷的重要反應(yīng)機(jī)制是來自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞修復(fù)功能如果修復(fù)充分則產(chǎn)生所謂“再生性炎癥”否則會(huì)發(fā)生“破壞性炎癥”加重內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)。當(dāng)內(nèi)皮功能損害進(jìn)一步加重時(shí)可致其通透性升高低密度脂蛋白、巨噬細(xì)胞滲透至管壁下并釋放細(xì)胞因子召喚白細(xì)胞滾動(dòng)、粘附在管壁內(nèi)皮細(xì)胞上與P選擇蛋白、細(xì)胞黏附因子、血管內(nèi)皮基質(zhì)相互粘附相互作用。粘附于管壁內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞(以單核細(xì)胞為主)逐漸通過內(nèi)皮細(xì)胞

11、滲透進(jìn)入管壁下單核細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下變成巨噬細(xì)胞進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞促使細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集在損傷部位而導(dǎo)致炎癥效應(yīng)并共同促進(jìn)炎癥過程促進(jìn)平滑肌增生內(nèi)皮細(xì)胞脫落造成內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損害。與此同時(shí)機(jī)體啟動(dòng)了內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制。來自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至損傷部位變成內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞以填充脫落細(xì)胞的缺損。來自骨髓的多能干細(xì)胞可分化為成血管細(xì)胞并進(jìn)一步分化成造血干細(xì)胞和成血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞。在血管部位的內(nèi)皮祖細(xì)胞可分化為動(dòng)脈或靜脈的內(nèi)皮祖

12、細(xì)胞分別構(gòu)成動(dòng)脈或靜脈的血管內(nèi)皮。來自骨髓的多能干細(xì)胞有兩部分其一為功能較強(qiáng)者可通過生長(zhǎng)性炎癥促使內(nèi)皮祖細(xì)胞補(bǔ)充和完全修復(fù)破損的血管內(nèi)皮以促進(jìn)體內(nèi)平衡、自身穩(wěn)定。另一部分為功能不好的退化干細(xì)胞如在老年冠心病患者中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量減少且功能狀態(tài)不好修復(fù)能力不強(qiáng)可造成破壞性炎癥使動(dòng)脈壁老化血管壁異常重構(gòu)。所以內(nèi)皮細(xì)胞能否在血管壁發(fā)揮作用取決于干細(xì)胞的功能狀態(tài)。1.4炎癥學(xué)說(針對(duì)破壞機(jī)制)炎癥學(xué)說越來越受到重視他針對(duì)的是急性冠脈綜合征(AC

13、S)時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊如何被破壞即如何從穩(wěn)定的斑塊變成不穩(wěn)定的斑塊直到斑塊破裂。PROVEITTIMI22研究PROVEITTIMI22研究是比較8mgL洛伐他汀與4mgL普伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)效果的臨床試驗(yàn)獲得了陽性結(jié)果。其結(jié)果顯示單純降脂或單純抗炎都不能很好地改善預(yù)后只有當(dāng)LDLC70mgdl同時(shí)高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)2mgL時(shí)患者預(yù)后最好。如果LDLC≥70mgdl和CRP≥2mgL兩者均高時(shí)預(yù)后最差。如